空气阻断(邓海根)课件

空气阻断的法规背景 常见缺陷及解决方案,DH 2013-04-13 长沙,wuxidenghaigengmail.com,制药企业及药品监管机构代表 国际研讨会 斯德哥尔摩 1984年9月11日-10月12日,药品生产管理规范及质量保证,（培训原始材料）,网上信息,实施新版GMP技术性问题答疑500题 本答疑将分次在中国医药设备工程协会网站(www.cpape.org.com)和中国西部医药信息网(http:/www.rrrry.com/)同时登出。现先登出无菌药品部分，包括通则附录等；非无菌药品部分将在随后登出。凡有援引者，务请注明出处并同时登出本说明。 联系邮箱：cwmi2012163.com，请注明单位，联系人及联系方式（邮箱）,本讲座要点,欧美空气阻断（air break）体现了风险管理的二大原则： 与保护患者相关联：安全第一，凭数据说话 合理使用资源（节电、节水） 项目设计的科学管理思想，尤其讨论空气阻断的形式和要求,GMP-2010 引入国际标准,新版GMP附录1: 无菌药品 第七章 厂房 第二十九条 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌；同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。 问题：什么是空气阻断的国际标准，如何评估风险，如何节能、节水,内容,空气阻断的历史背景 对配液罐、冻干机、灭菌柜、过滤器清洗等风险 设计/改造中所见的缺陷 缺陷及原因 风险分析及适用范围 对灭菌/交叉污染影响， 工程解决方案 按风险设置空气阻断的方式,非无菌药品交叉污染,欧美药难-空气阻断历史背景,70年代污染LVP药难的影响因素： 设计-工程-灭菌等,灭菌柜排水 管直接与地 漏相连接!,热蒸汽在上 冷空气在下 蒸汽挤空气,配液罐、过滤器清洗池、洗瓶机、洗塞机 等被污染，带来什么风险？！,冷空气,温度,压力,同一温度和压力情况下，空气的比重是蒸汽的1.5倍！,风险的识别及评估,不同房间的排水，可能是同一总管；不同贮罐可能在不同房间，或同一室内，安装高度可能不同。 问：当T1已清洁待用时，底阀不关，T3的在SIP可能将总管路水压入已清洁贮罐，造成污染；有抽真空功能贮罐也有风险！,关键设备不应直 接与地漏相接!,污水管路,×：断开点,地漏对清洗池的风险,欧盟无菌药品-2008第50条，我国无菌药品附录29条，WHO要求一致 欧盟条款的sink如左图所示。 滤芯及灌装器具直接接触药液，它的污染直接造成药液的污染，应有措施预防这样的风险。,超声波 清洗池,工器具 清洗池,止回阀+地漏对灭菌影响分析,采用风险管理的方式 从理解原理鉴别/寻找关键风险点,SIP System Design,Three critical elements of an SIP design Steam Distribution System Continuous elimination of condensate Removal of Non-Condensable Gases 在线灭菌设计的 3 个关键要素 有适当的蒸汽分配系统 连续不断排除冷凝水 去除不冷凝性气体/空气,在线灭菌系统的设计,冷凝水和不可冷凝气体的影响,冷凝水初始温度与蒸汽相同，它在灭菌过程中逐步降温并会： 阻碍热传导 润湿/阻塞过滤器 灭菌过程中的不凝性气体+冷凝水会： 阻碍热量的传递,请问：你有止回阀安全性的验证数据吗？,存在影响SIP并有污染风险的因素：不应安装！,止回阀所致的风险,旋启式止回阀,升降式止回阀,止回阀，可能成为微生物“接种”的通道,地漏/水封所致的风险,如何从技术上去理解法规的要求？ 疏水器 止回阀 地漏/水封：对灭菌影响 接疏水器后，SIP时，冷凝水 和空气受到2000帕+止回阀背压，后果？ 交叉污染风险（已讨论）,灭菌不完全风险,工程解决方案,方案示例,ASME BPE要求,ASME American Society of Mechanical Engineers 美国机械工程师协会 BPE Bioprocessing Equipment 生物工艺设备的涵意 通俗说来，即是卫生工艺设备：从技术上考虑防止微生物、交叉污染的要求,Bioprocessing Equipment,AN INTERNATIONAL STANDARD,排水管路应有空气隔断,ASME BPE,BPE = Biological process equipment 生物工艺设备,管路使用点的物理阻断,说明：通常H=2d；如d13mm时，H取25mm,空气阻断安装形式-A,B: 凝结水温度高时，用换热器，冷却至45后再排放入下水系统,冷却 水进,冷却 水回,A: 凝结水低于45时直排,水封,蒸汽变成水时，体 积缩小1700倍 用量大时，冷却水 及冷凝水均可综合 利用,用量小时 一般直排,Fedegari灭菌柜及排水,SAM灭菌柜,换热器,总排 容器,减少房间水汽,Fedegari 灭菌柜,示例图-剖析,空气 阻断,洗池,也可用 阀门,通气口?,盖不 密封,配液 管路,自 来 水,工程方案示意-关键设备,I=配液罐，二种情况， C级开罐投料，底阀关：C/B级区无菌贮罐-密封系统。 I=脉动真空灭菌柜，C级或C-B间 II=产品灭菌柜，处一般区。,锅炉房 贮水罐,高温冷凝水罐,通 大 气,大型用 汽设备 I,溢流管,SIP,泵,保温层,溴化锂 制冷机,处在一般区的灭菌柜.,温度与蒸汽压力关系表,假设：SIP的冷凝水温度从121 下降到115 时，疏水器开，排放尾汽及冷凝水，之后关闭；,排水,闪蒸+,被排的冷凝水及尾汽经贮罐通大气，出现闪蒸，在爬高器实现爬高，冷凝水进入贮罐！,冷凝水,溴化锂吸湿性强，HVAC中用于去湿 也可以用于致冷，本例用余热转表冷 器致冷,冷凝水及废水综合利用,其它回收点,灭菌柜,疏水器,爬 高 器,去其 它回 收点,爬高器工作原理,爬高器和疏水器相接 冷凝水通过爬高器入口进入筒体 液位逐渐升高，蒸汽余压及“闪蒸” 的蒸汽压，将筒体中的冷凝水压往贮罐 “细水长流”+脉冲方式 压力：可0.01 Mpa,筒 体,支架,出水口,入口,排污,接疏水器,接贮罐,破解冷凝水爬高的难题,闪蒸+,冷凝水 +气体,缝隙,115： 排冷凝水+及不凝性气体,阀芯,121： SIP-灭菌,疏水器+爬高器工作原理,筒体,支架,出水口,入口,排污,接疏水器,接贮罐,冷凝水爬高的驱动力,在大气压下将水加热，只能达到100最高温度。再加热可将水转化成蒸汽，但水温不会升高。水升至沸点前所吸收的热叫“显热” ；水由100转化成蒸汽所吸收或放出的热量叫“潜热”。 121 下作SIP时，约2大气压，每克蒸汽潜热=540卡；疏水器排冷凝水时，水温可能在115 ，蒸汽尾汽+冷凝水突然进入爬高器时（通大气），部分显热释放出来，使冷凝水再次蒸发，得 “闪蒸”蒸汽并产生一定压力。每次排水量小，需适当规格的爬高器。 疏水器关闭，SIP蒸汽的尾汽+ “闪蒸”压力，驱动冷凝水爬高，进入比地面高的贮罐；脉冲式爬高！,121 下作SIP时，约2大气压，每克蒸汽潜热=540卡； 疏水器排冷凝水时，水温可能在115 ，蒸汽尾汽+冷 凝水突然进入爬高器时（通大气），部分显热释放出来， 使冷凝水再次蒸发，得 “闪蒸”蒸汽并产生一定压力。 每次排水量小，需适当规格的爬高器。,热水型溴化锂制冷机实物图,在蒸发器中，低温、低压 (绝对压力6mmHg ，4)条件下，制冷剂/水大量蒸发，以相变方式吸收热量（599Kcal/kg)，用于制冷； 高浓度溴化锂有强烈的吸湿作用，能将蒸发出来的水蒸汽大量吸收并维持蒸发器的真空和低温，实现连续蒸发制冷的目的。,高浓度溴化锂大量吸水,余热的综合利用,将溴化锂溶液中水蒸发 用回收热水作为溴化锂浓缩的能源。进水温度通常需要80100之间，现个别公司甚至可以实现65热水进水条件，将水不断蒸发，溴化锂不断浓缩。 水蒸汽冷凝 室外25 凉水使水蒸汽在冷凝器冷凝。 致冷-循环 抽真空，水迅速蒸发致冷，浓缩溴化锂吸收水蒸汽。,快速 蒸发 冷却,热蒸发,汽冷凝,水蒸发致冷,抽真空,送往表冷器,吸收式溴化锂制冷原理,欧洲及国产地漏照片,地 面 水,排放液,密 封 式 地 漏,国 产 漏 地,国产改进地漏/双水封,特点：加工精细、液位比较深； 易清洁，有改进 不足：排水管多加了一液封，影响排放,水 封,改进地漏水封侧视图,改进后，有易清洗的优点 注意水封位置 孔是决定因素，应有足够的排水能力！ 不需要双重水封，不让孔影响排水！,排水管,下接另一水封,空气阻断安装形式,蒸汽以水 冷却，保 持环境温 湿度,方案C示意（除蒸汽，非综合利用）,喷淋可使蒸汽体 积缩小1700倍!,溢流,有凸出地面 的专用形式,争议问题：防微生物污染,汽水分离器,通气,补水,溢流管,水封,空气阻断变通方案示意,小结-1,根据对产品/工艺的风险，生产设备的排放管路通常有以下三种方式：,配液罐、冻干、洗胶塞 机、灭菌柜、洗瓶机. 等，尤其是具有在线清 洁和在线灭菌/CIP+SIP 功能的设备,次重要的设备，如一般不直 接接触产品器具的洗糟/池,废液罐，辅助系统贮罐,小结-2,重大药难事件导致空气阻断国际标准，参见ASME-2009，关键及主要设备，包括无菌及非无菌液体产品设备，均应设空气阻断，防止污染及交叉污染。 洗手池、废液罐等可用排放阀方式。 为确保关键设备无污染风险，不应采用止回阀方式：环境温湿度问题可与废水、汽等综合利用一并考虑（蒸汽变成水时，体积缩小1700多倍）。 按GEP的项目设计，兼顾风险及费用（节能、节水）,Tunnel sterilizer,隧道灭菌器风险？投入？回报？,洗瓶有强排风除湿，预热段有弱排风除湿，注意对B-D的压差,运行时B级对D压差不能过大，否则影响高温段,关机时B级区对机应有正压，保持洁净室洁净度,因此，洁净区送风须随设备运行状态调整。手段，自动补偿或风门联锁。,湿汽,瓶子流向,HC B,HC D,Tunnel washer-1,隧道式灭菌柜关键控制点,湿汽,HEPA Filter,?,单向流?,BOSCH：对洗瓶机保持：25 Pa,运行时: 风帘起作用。 停机: 压差决定风速,当第一批瓶子进经传送带进入冷却区时，传送带已同时灭菌，事实上，传送带 的灭菌会更早些，因此，不建议以灭菌方式处理传送带。,?,如系水冷，冷凝水处可能长霉菌，解决方案：用热水加热除湿，降低环境的生 物负荷，但不一定用灭菌方法了。,隧道灭菌器的干热灭菌,循环风机,加 热 元 件,排水汽 电 机,初效 新风 补充,加 热 元 件,HEPA,HEPA,干热灭菌由空气循环完成。 低频电机3吸入传送带下的冷空气，向上经加热元件7加热。 高温空气经HEPA-5以层流方式向下，将空气中的微粒过滤后，吹向传送带上的瓶子，使其升温至灭菌温度。 瓶中残留水分向上蒸发，电机6将水汽抽走，同时，新鲜空气经预过滤器8进入腔室补充。,冷却过程示意图,瓶冷却由冷风循环方式实现。 低频电机9吸入空气，经高效过滤器-10，以无菌空气冷却瓶子 传送带下的电机11吸入空气，迫使其通过预过滤器13。 水冷式热交换器14冷却经预过滤的空气，部分排出，大部分冷空气再次进入低频风机。 可通过维护点-12，取出留在循环管道中的玻璃碎片。,Cooling section,