硝酸酯类-何心课件
硝酸酯类药物应用,黑龙江省医院 何心,内容提要,硝酸酯类药物发展简史 硝酸酯类药物及代动力学特点 三种硝酸酯的比较 硝酸酯注射剂助溶剂问题 ISMN是否适合静脉应用？ 理想的口服硝酸酯制剂及耐药性,硝酸酯类药物发展和应用简史,1768年英国皇家医学院医师William Heberder 首次描述了心绞痛的症状 1847年合成炸药-硝酸甘油 1867年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛 1879年William Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛,论文发表在Lancet杂志 1950年增加了用于预防心绞痛发作的适应症 1970年开始用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死,7.1980年发 现 硝 酸 酯 新 的 药 理 作 用： 抑 制 血 小 板 聚 集 改 善 血 粘 度 使 缺 血 性 损 伤 的 心 肌 代 谢 恢 复 正 常 抑 制 血 管 平 滑 肌 增 生 8.1987年发 现 硝 酸 酯 细 胞 水 平 的 作 用 机 理： 硝 酸 酯 是EDRF 的 前 体 药 物 硝 酸 酯 所 产 生 的NO 能 替 代EDRF 9. 1999年在德国柏林举行“硝酸酯120年”大会,硝酸酯类药物发展和应用简史,5,William Murrell,William Heberder,何谓心绞痛?,硝酸酯类药物的作用机理,Smooth muscle cell,扩张血管,静脉扩张,前负荷降低,动脉扩张,后负荷降低,硝酸酯类,心脏做功 心肌耗氧,心肌缺氧缓解,直接扩冠,预防痉挛,硝酸酯类,改善了心内膜下血流/心外膜血流的比值,扩张含有完整的SMCs AS心脏狭窄血管的管径,扩张侧枝循环,减少血小板聚集,硝酸酯类药物的抗心绞痛的作用机理,内容提要,硝酸酯类药物发展简史 硝酸酯类药代动力学特点 三种硝酸酯的比较 硝酸酯针剂助溶剂问题 ISMN是否适合静脉应用？ 理想的口服硝酸酯制剂及耐药性,常用的有机硝酸酯类,最常用的硝酸酯化合物,硝酸甘油 GTN,二硝酸异山梨酯 ISDN （消心痛）,单硝酸异山梨酯 ISMN,现临床对此三药物选择中问题,口服用药物选择 静脉用药物选择 不同品种制剂选择,GTN,ISDN,ISMN,硝酸酯制剂类型,硝酸酯药代动力学特点,起效时间,GTN,ISDN,ISMN,1-3 分 舌下,1-5 分 舌下. 3-5 分 静脉,15-30分 口服,GTN,ISDN,ISMN,脂溶性（含硝基数不同）,首关效应&生物利用度,GTN,ISDN,ISMN, 0% (口服),20-30% (口服),100% (口服),药代动力学特点小结,GTN ISDN ISMN 起效时间 1-3 分 舌下 1-5分 舌下 10-15分 口服 15-30分 口服 消除半衰期 t½ 2-4 分 30-40 分 4-5小时 生物利用度 55% (贴膜) 40-60% 舌下 100% 口服 20-30% 口服 首关效应 强 有 无 脂溶性 活性代谢产物 无 IS-2-MN 无 IS-5-MN 剂型 舌下/静脉/贴膜 口服/ 静脉 口服,19,常用药物及药代动力学,20,常用药物特点硝酸甘油,1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝脏首过效应严重（10%）； 2）起效快（ 2-3min起效，5min达最大效应，持续20-30min）； 3）性质不稳定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯输液器。 4）静滴起效快，代谢快，易于控制和调整，避免首过效应， 不可直接静脉注射。 5）小剂量、间断给药，连续维持用药易发生耐药（6-8h间期/d）; 6）长期用药者不可骤停药，应缓慢停用，或停用静脉前口服片剂。,硝酸甘油(GTN)的代谢,22,常用药物特点硝酸异山梨酯 （消心痛）,1）口服吸收完全，肝脏首过效应明显，生物利用度约为 20%-25%；舌下含服生物利用度约60%。 2）平片口服15-40min起效，作用持续2-6小时； 缓释片约60min起效，作用可持续12h； 舌下含服，2-5min起效，15min达最大效应，持续1-2h。 3）代谢产物经肾排出，不能经血液透析清除。 *代谢产物活性,二硝酸异山梨酯(ISDN)的代谢,试验结果,18名健康受试者静脉滴注20 mg ISDN注射剂后体内ISDN, 2-ISMN, 5-ISMN平均血药浓度-时间曲线,25,常用药物特点单硝酸异山梨酯,1）口服胃肠道吸收完全，无肝脏首过清除效应，利用度近乎100%； 2）无需肝脏代谢，直接发挥作用； 主要经肾脏排出，其次为胆汁排泄。肾功能受损对本药清除无影 响，且由血液透析清除。 3）平片：30-60min起效，作用持续3-6h； 缓释片：60-90min起效，作用持续12h，t1/2=4-5h。 4）该药无肝脏首过消除效应，但静脉滴注的起效、达峰及稳态时间明 显延迟于口服；静注可能造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后 期药物蓄积效应。不宜使用静脉剂型。,单硝酸异山梨酯(ISMN)的代谢,内容提要,硝酸酯类药物发展简史 硝酸酯类药代动力学特点 三种静脉给药硝酸酯的比较 硝酸酯针剂助溶剂问题 ISMN是否适合静脉应用？ 理想的口服硝酸酯制剂及耐药性,常用的三种静脉硝酸酯,GTN：硝酸甘油 ISDN：二硝酸异山梨酯-消心痛，爱倍，异舒吉 ISMN：单硝酸异山梨酯欣康针，平福,与给药前比较：*P0.05,*0.01 与异舒吉针剂比较：#0.05, ST为ST段压低之和,达到相同改善心肌缺血的效果， ISDN较ISMN早45分钟,吴宗贵等，Shanghai Sep J , 2003 ,Vol. 26 ,No. 9,异舒吉静滴后血药浓度,硝酸甘油静滴后血药浓度,ISDN静滴后(1-5min)起效，与硝酸甘油相当快(1-3min）起效,1.Date on company file 2.Arzneimittelforschung 2004;54(4):203-6 3.陈钧等,中国新药与临床杂志, 2004;23(4),U Elkayam, et al, Circulation 1987;76;577-584,1h后，肺动脉锲压逐渐回升 12h后，和基线相比，肺动脉锲压下降无统计学意义 50%患者，硝酸甘油在静滴12小时内即产生耐药 再次表明，GTN在急性心肌缺血和心衰患者中持续静滴的局限性,GTN静滴注12h后，外周血管扩张效应减弱,硝酸甘油药效学-血药浓度与效应,由于硝酸甘油耐受性，血药浓度与效应关系不大 平均血药浓度0.81ng/ml，毛细血管楔（ qiè ） 压无变化 平均血药浓度7.35ng/ml，毛细血管楔压有变化 但由于个体药效学差异大，及耐受性等因素，血浓度无临床意义与价值,GTN血管效应与血浆浓度的关系,硝酸甘油血管效应的减弱，并非由于GTN血浆浓度下降所致 增加硝酸甘油的剂量，血管扩张效应是否能相应增加？,U Elkayam, et al, Circulation 1987;76;577-584,GTN易耐药，不易被大剂量GTN逆转,GTN以不同剂量冠脉注射后，冠脉血流明显增加 随机静滴GTN和生理盐水24h后，再GTN冠脉注射：生理盐水组冠 脉血流增加比例和静滴前一样，而GTN组明显减少 表明：GTN组产生耐药，且不能被大剂量GTN逆转,May DC,et al, N Engl J Med. 1987 Sep 24;317(13):805-9.,由于上述硝酸甘油特殊性，故现临床上大多采用硝酸异山梨醇酯及5单硝异山梨醇酯,持续静滴2天， ISDN（异舒吉）冠脉扩张效应无减弱,A组：ISDN静滴1h B组：ISDN静滴2d C组：ISDN静滴5d *P0.05,冠脉直径增加比例%,*,*,异舒吉持续静滴2天，和基线相比，冠脉直径明显增加，扩冠效应仍然显著 异舒吉不易耐药,Hisashi Kai, et al, AM HEART J 1994;126:230-6,0,5,10,15,20,25,A,B,C,冠脉注射ISDN ，耐药的冠脉恢复扩张,A组：ISDN静滴1h B组：ISDN静滴2d C组：ISDN静滴5d P0.05,冠脉直径增加比例%,Hisashi Kai, et al, AM HEART J 1994;126:230-6,内容提要,硝酸酯类药物发展简史 硝酸酯类药代动力学特点 三种硝酸酯的比较 硝酸酯针剂助溶剂问题 ISMN是否适合静脉应用？ 理想的口服硝酸酯制剂及耐药性,硝酸异山梨酯注射剂（异舒吉 Isoket iv. ） 珠海许瓦兹 规格: 10mg/10ml 批号：4184401/4184201/4184101/4184301 硝酸异山梨酯注射剂（爱倍注射液） 山东齐鲁 规格: 10mg/10ml,5mg/5ml 批号：01010112/00070272/01020102/01010121 单硝酸异山梨酯注射剂（鲁南欣康注射液） 山东鲁南 规格: 20mg/5ml 批号000532/000910/001111/010310,三种硝酸酯静脉注射液的质量分析,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,三种静脉注射剂质量比较,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,GTN,ISDN,ISMN,脂溶性,助溶剂 硝酸酯药物为脂溶性药物，需要有机溶剂作为助溶剂或稳定剂，如：酒精、丙二醇等才可以制成针剂溶液 渗透压 注射剂的质量要求：渗透压要与血浆渗透压相等或接近.供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性,常用硝酸酯注射液的制剂特点,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,渗透压与助溶剂比较,三种硝酸酯注射液的丙二醇含量,给临床应用带来了一定困难与潜在风险， 特别是对已有肝、肾功能损害以及醇和醛脱氢 酶减少的患者，更易造成严重不良反应与后果,黄仲义,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,异舒吉,鲁南欣康,三种静脉注射剂渗透压比较,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,*250 mOsm/kg , *274 mOsm/kg,10倍稀释后静脉注射液的渗透压,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,高渗透压 乳酸性酸中毒 中枢神经系统抑制 溶血 降低肝素的活性,丙二醇的不良反应,影响人体正常渗透压 注射部位静脉炎 操作烦琐,必须稀释给药 难以控制输液量,丙二醇升高渗透压可导致,异舒吉 5 年,爱倍 2 年,鲁南欣康注射液 2 年,有效期,异舒吉质控标准与中国现行药品量标准*的比较,许瓦兹产品质控标准 产品渗透压要求： 等渗 276-306mOsmol/L 其它硝酸盐限度要求： 0.5% 标示量 亚硝酸盐含量限度要求： 0.1% 标示量 不溶性微粒限度要求： 10g以上微粒 6000个 25g以上微粒 600个,中国现行药品质量标准* 产品渗透压要求: 无 其它硝酸盐限度要求: 无 亚硝酸盐含量限度要求: 无 不溶性微粒限度要求： 无,*中华人民共和国卫生部部颁WS-396（X-342）-97号标准 *中华人民共和国卫生部部颁WS-396（X-316）-95号标准,如果硝酸甘油3mg/h iv,连续24小时,进入体内的无水酒精为14.4ml,1 中华人民共和国药典 1995,酒
