晚期非小细胞肺癌化疗--刘斌课件
晚期非小细胞肺癌化疗,中南大学湘雅二医院肿瘤科 刘斌,循证医学（evidence-basedmedicine，EBM）又称求证医学、实证医学。1996 年Sackett 将循证医学定义为“自觉的、准确的、公正的根据现有最好的证据来决定对每一个病人的治疗选择” 循证医学的关键在于证据，,循证医学和 Meta分析,Meta分析 III期临床试验,随机III 期临床试验,II 期临床试验,个例报道,体内/体外试验,I期临床试验,国际公认的大样本随机对照试验结果是证明某种疗法的有效性和安全性最可靠的依据（金标准）,1995年的一项荟萃分析显示,化疗联合支持治疗给NSCLC患者带来的生存益处大于单纯支持治疗，但化疗的缓解率为10-15%，中位生存仅延长6周。同时奠定了DDP在化疗中的地位。,CAP、MAP、MOP、CAO 对于大多数患者的生存期没有明显影响 也无助于防止肿瘤的复发、转移,NSCLC第一代联合方案,NSCLC第二代联合方案,NP NVB 25 30mg/m2/d1 ,d8 IV DDP 80 100mg/m2/d1 VD,MVP DDP 30mg/m2/d1 3 VD VDS 2.5 3.5mg/ m2/d1,8 IV MMC 6 8mg/ m2/d1 IV,NIP NVB 25 30mg/m2/d1 ,d8 IV IFO 1 1.2g/ m2/d34 IV DDP 80 100mg/m2/d1 VD 每3 4周重复,有效率,55 66 %,33 48 %,38 56%,1994-1999FDA批准NVB、PTX、DOC、GEM用于NSCLC治疗，新药方案与支持治疗比较，可延长生存3-4月，接受至少4个周期化疗的中位生存期8-10月，不接受化疗的4-5月，化疗与未化疗的1年生存率分别是40%比18%（Schiller J,Harrington D,Belani C,et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer .N Engl J Med 2002;346:92-8）,一线治疗最常用的为第三代方案,NP： NVB 25mg/m2 d1,8 DDP 80mg/m2 d1 q21d*4 TP: PTX 135(24h)-175(3h) mg/m2 d1 DDP 75 mg/m2 d1 或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4 GP: GEM 1250 mg/m2 d1,8 DDP 75 mg/m2 d1 或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4 DP: DOC 75 mg/m2 d1 DDP 75 mg/m2 d1 或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4 2007年中国肺癌临床指南,分层: 病程 PS评分 体重下降 脑转移,泰素 135 mg/m2 d 1 顺铂 75 mg/m2 d 2,泰素 225 mg/m2 d 1 卡铂 AUC = 6 d 1,泰索帝 75 mg/m2 d 1 顺铂 75 mg/m2 d 1,顺铂 100 mg/m2 d 1 健择 1,000 mg/m2 d 1, 8, 15,Arm A* q 3 wk,Arm D q 3 wk,Arm C q 3 wk,Arm B q 4 wk,*Control Arm,ECOG 1594: 治疗 IIIB 期or IV 期 NSCLC 病人,Schiller et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:1a. Abstract 2.,随机,A B C D 疗效 21.3% 17.3% 21% 15.3% 中位生存期 7.8月 7.4月 8.1月 8.2月 1年生存率 36% 31% 38% 35% IV毒性 69% 66% 70% 57%,ECOG1594,ASCO 2000 Ab 2,ECOG1594结论,研究组（三个方案）与泰素顺铂标准方案相比，无明显差异。 GP方案组的无疾病进展时间长于其他组 GP方案：较高的肾毒性；IV血小板下降和贫血；较少粒缺性发热。 DP方案：较多的过敏反应。 TC方案：较多的神经毒性（无统计学差异），较少的胃肠道反应和粒缺性发热。总的4-5级毒性反应较少发生。,JMDB:力比泰/顺铂 Vs.吉西他滨/顺铂一线治疗NSCLC的研究设计,随机、III期、非劣效性设计试验 随机因素 ECOG PS 分期 脑转移史 性别 病理学类型(组织学 Vs. 细胞学),两组均接受叶酸、维生素B12以及地塞米松,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (28).,随 机 分 组,力比泰(n=862) 500 mg/m2 IV 每3周 + 顺铂75 mg/m2 第1天,吉西他滨(n=863) 1250 mg/m2 第1/8天 +顺铂75 mg/m2 第1天,主要研究终点：总生存期（HR1.176） -特定的组织学亚型分析 次要研究重点：PFS与缓解率 -报道了毒性分析的比较,无疾病进展时间,总的生存时间,JMDB研究：组织学类型与结果,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in press).,*指未明确为腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者,结论,该研究完成首要研究目的，顺铂/力比泰不劣于健择/顺铂（HR=0.94） 2组方案的次要研究目的结果类似 亚组分析提示： 腺癌与大细胞癌组中，接受顺铂/力比泰治疗的患者生存情况较优（P=0.03） 鳞癌组中，接受顺铂/健择治疗的患者生存情况较优（P=0.05）,ECOG 4599 贝伐单抗治疗非鳞癌NSCLC的III期临床试验,A.B. Sandler. ASCO 2005,Abstract7004,主要终点:总生存期 次要终点：缓解率，至肿瘤进展时间 耐受性,初治、非鳞癌 IIIB期 (恶性胸腔积液) 或IV期(无脑转移) NSCLC 无咯血 PS：0或1,(PC) PTX 200mg/m2 ,d1 CBP AUC=6 ,d1 21天/周期，6 周期,(PCB) PC 6周期 Bevacizumab (15mg/kg,d1, 21天/周期) 至进展,ECOG 4599:缓解率,E4599试验: 血液学毒性,*两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡,E4599试验: 非血液学毒性,PC(%) PCB(%) 3度 3度 P值 咯血 1 (0.2) 8 (1.9) 0.04 中枢神经系统 0 4 (1.0) 0.03 消化道 2 (0.5) 5 (1.2) NS 其他 1 (0.2) 4 (1.0) NS 静脉血栓形成 13 (3.0) 16 (3.8) NS 动脉血栓形成 4 (1.0) 8 (1.9) NS,出血 3 (0.7) 19 (4.5) 0.01,高血压 3 (0.7) 19 (4.5) 0.01,维持治疗：NSCLC新的治疗模式,晚期NSCLC维持化疗III期临床研究,第三代化疗药物单药维持的循证医学依据,IIIB/IV期 NSCLC ECOG PS 0-1 既往4周期健择, 泰索帝, 活泰素 + 顺铂或卡铂, 缓解率为 CR, PR, 或SD 随机分层因素: 性别 PS 分期 最佳缓解 不含铂药物 脑转移,*两组均给予B12, 叶酸, 地塞米松,双盲, 安慰剂对照, 多中心, III期临床研究,首要研究终点= PFS,2:1 随机,力比泰联合BSC对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究,不同组织学类型的生存期,非鳞癌 (n=481),鳞癌 (n=182),HR=0.70 (95% CI: 0.56-0.88) P =0.002,HR=1.07 (95% CI: 0.490.73) P =0.678,Survival Probability,Time (months),Time (months),这是第一项随机，双盲，安慰剂对照的III期临床研究提示培美曲塞维持治疗可以为晚期NSCLC患者带来生存获益 晚期非鳞型NSCLC患者接受培美曲塞疗效较好 培美曲塞作为维持治疗耐受性较好，累积毒性不大,小结,F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001),*含铂方案可以为以下任何之一： 紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂； 长春瑞宾+顺铂,主要终点: PFS in all patients PFS in EGFR IHC+,SATURN: 不可手术的 NSCLC患者中序贯使用Tarceva的III 期临床研究,主要终点PFS*: 所有患者 (ITT),PFS probability,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96,Time (weeks),HR=0.71 (0.620.82) Log-rank p0.0001,*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次,F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001),PFS和EGFR状态的关系,PFS probability,Log-rank p0.0001,HR=0.10 (0.040.25),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Time (weeks),Log-rank p=0.0185,HR=0.78 (0.630.96),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Time (weeks),0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96,EGFR mutation+,EGFR wild-type,Interaction p0.001,W. Brugger . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8020),OS: 所有患者(ITT),0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,Time (months),OS probability,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Erlotinib (n=438) Placebo (n=451),11.0,12.0,HR=0.81 (0.700.95) Log-rank p=0.0088,F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001),TAX 317,铂类治疗 失败的 NSCLC 204例,Shepherd FA , J Clin Onco Vol 18:2095, 2000,
