慢性淋巴细胞白血病的诊断、预后与治疗-马军课件
慢性淋巴细胞白血病的,诊断、预后与治疗,哈尔滨血液病肿瘤研究所 马军,慢性淋巴细胞白血病,CLL诊断, CLL预后, CLL治疗,慢性淋巴细胞白血病：诊断, 定义：具有特定免疫表型的成熟表 型淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴 结及其他淋巴组织进行性积聚的一 种克隆性B淋巴增殖性疾病。, B淋巴细胞5109/L, 3月。,Hallek M, et al. Blood, 2008, 111: 5446,lambda,成熟表型, 形态学： 小成熟淋巴细胞,CLL/PL：幼淋10%,55% PLL：幼淋55% MCL：t(11;14)/CCND1 SMZL ALL, 免疫表型：,sIg （/） 不表达CD34、TdT kappa,正常 CLL,克隆性：轻链限制性表达,正常,单克隆 CLL,CLL积分系统,Moreau EJ,et al. Am J Clin Pathol,1997,108:378,病例,HCB M/58岁,血常规：幼稚淋巴细胞 12%，成熟淋巴 细胞 67%，可见晚幼红细胞。 生化：I-Bil、LDH增高 Coombs试验阳性 骨髓：增生明显活跃，红系2%，淋巴细 胞76%，其中幼稚淋巴细胞14%。 诊断：CLL/PL？+AIHA,CD22,CD20,CD19,Kappa,CD23,Lambda FMC-7,CD5 Score=4分,病例 HCB CLL?,套细胞淋巴瘤(MCL)与t(11;14),诊断：MCL；治疗： R-HyperCVAD,慢性淋巴细胞白血病的诊断,形态学,免疫表型 - CD19, CD20, HLA-DR - CD5 - CD23 - Dim monoclonal sIg - CD22 +/-, FMC-7 +/-,并发症 - 感染 - 自身免疫性疾病 - 转化,骨髓 骨髓活检检测浸润 模式具有预后价值 细胞遗传学/FISH 13q, 12+, 11q-, 17p- t(11;14),淋巴细胞增多 实验室特征,临床特征 - 淋巴结肿大 - 肝脾肿大,CLL预后,淋巴细胞倍增时间 12m, Montserrat Br J Hematol 62:567, 1986 b2-MG正常,22:439,1996, Hallek M Leuk Lymph sCD23正常 特殊的遗传学异常 单纯13q-, CD38 阴性 IgVH基因突变 Hamblin Blood 94:1848, 1999 ZAP-70阴性 Crespo NEJM 348:1764, 2003,淋巴细胞倍增时间 6 m, Montserrat Br J Hematol 62:567, 1986 2-MG增高,22:439,1996, Hallek M Leuk Lymph sCD23 增高 特殊的遗传学异常 + 12 11q- (ATM), 17p- (p53), CD38 阳性 IgVH基因无突变 Hamblin Blood 94:1848, 1999 ZAP-70 阳性 Crespo NEJM 348:1764, 2003,良好因素 低Rai / Binet分期,不利因素 高Rai / Binet分期,CLL预后因素,CLL治疗策略,1. 无del(17p) CLL治疗策略,2. del(17p) (20%) CLL治疗策略,v.1. 2010 NCCN,肿瘤抑制基因 p53, 人类p53基因定位于l7号染色体短臂，含有 11个外显子，主要作用是诱导凋亡、抑制恶 性增殖, p53基因突变/失活可见于50%的人类肿瘤 集合多数信号通路控制细胞的生存和死亡 了解p53基因的功能和调节对于掌握肿瘤生 物学特性、探索新的治疗策略具有重要的意 义,6574 岁 SEER Cancer Statistics Review 19752007., 75岁,CLL主要发生于老年人群 20032007年， 65岁人群中CLL发病率为23.9/10万 美国CLL初诊时的年龄分布(20032007) 064 岁 31% 42%,27%,Thurmes P, et al. Leuk Lymphoma 2008; 49:49,具有较少伴发疾病,具有较多伴发疾病,46%,43%,大多数患者具有伴发疾病 Mayo Clinic自1995年的CLL资料 无伴发疾病 11%,IWCLL的CLL治疗指征（初治/复治）,至少应该满足以下一个条件：,（1）进行性骨髓衰竭的证据，表现为贫血和/或血小板减少进展或恶化。,（2）巨脾（如左肋缘下6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。,（3）巨块型淋巴结肿大(如最长直径10 cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。,（4）进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多50%，或LDT6个月。,（5）自身免疫性贫血和/或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。,（6）至少存在下列一种疾病相关症状：,（a）在以前6月内无明显原因的体重下降10%。 （b）严重疲乏如ECOG PS2；不能工作或不能进行常规活动。 （c）无其他感染证据，发热38.0，2周。 （d）无感染证据，夜间盗汗1个月 Hallek M, et al.Blood,2008,111:5446, 淋巴细胞绝对数（ALC）不是治疗指证！ ALC250×109/L开始治疗？,1. Hallek M,et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working,Group 1996 guidelines. Blood,2008,111:5446. 2. Gribben JG. How I treat CLL up front. Blood,2010,115:187.,3. v.1 2010 NCCN 4. Kaufman M,et al. Diagnosing and treating chronic lymphocytic leukemia in,2009. Oncology,2009,23:1,避免过度治疗！,CLL治疗策略,1. 无del(17p) CLL治疗策略,2. del(17p) (20%) CLL治疗策略,v.1. 2010 NCCN,CLL的一线治疗,氟达拉滨 vs 烷化剂治疗CLL的期临床试验,氟达拉滨 (F),苯达莫司汀,vs 瘤可宁 Knauf WU,et al. J Clin Oncol,2009,27:4378,FC vc F治疗CLL的期临床试验,治疗方案,病例数 CR (%) PR (%) PFS,OS,德国CLL 研 究组 英国LRF CLL4试验 美国 InterGroup,试验 E2997,Flud FC Flud FC Flud FC,164 164 181 182 137 141,7 24 15 38 4.8 23.4,76 70 65 57 54.6 50.4,中位 20月 中位 48月 5年 10% 5年 36% 中位19.2月 中位31.6月,3年80.7% 3年80.3% 5年 59% 5年 54% 2年 80% 2年 79%,氟达拉滨+环磷酰胺(FC),FC vs F在非高危CLL可改善OS ( GCLLSG CLL4 ) FC median OS n.r.,F median OS 84.6 Months P=0.02,NR,84.6月,PFS,FR,F,FR,OS F,FR (CALGB9712) vs F (CALGB9011) Byrd JC, et al.Blood,2005,105:49,ORR,CR,PR,FR FR,90% 77%,47% 28%,43% 49%,氟达拉滨+美罗华(FR),59% 54%,77%,F：77 F+Pred：113,FC：107 FM：33,FCR：300,F vs FC/M vs FCR方案与生存 (OS) (MD Anderson Cancer Center) Tam CS,et al. Blood,2008,112:975,氟达拉滨+环磷酰胺+美罗华(FCR),OR 95%,CR 72%,Patients (%),12,MabThera-FC,45,60,40,20,100,50,FC,p 0.01,23 0,CR,PR CRu / CRi / nPR,9,与单用FC比较 ， 美罗华 500 mg/m2 FC 使率加倍 ORR = 93%,(n = 408),ORR = 85%,(n = 409) 80 40,Hallek M, et al. Blood 2008; 112:Abstract 325.,CRu = unconfirmed CR,CRi = CR with incomplete bone marrow recovery,nPR = nodular partial remission,与单用FC比较 ，,美罗华 500 mg/m2 FC显著改善 OS,随机化3年后 OS率 : FCR: 87.2% FC: 82.5% n=817, HR 0.664, p=0.012,不同基因亚组中的完全缓解率 (S. Stilgenbauer),n,CR (%),FC (%),FCR (%),p,所有患者 13q（单纯） 11q +12 17p 无 IGHV 突变 IGHV 未突变,759 211 135 56 43 130 206 351,33.2 36.5 37.0 42.9 2.3 33.8 35.9 32.2,21.8 24.8 15.5 21.9 0 28.6 19.8 20.4,44.1 49.0 53.2 70.8 4.8 37.8 51.4 42.9,2.0x 2.0x 3.4x 3.2x n.a. 1.3x 2.6x 2.1x, 0.001 0.001 0.001 0.001 0.3 0.27 0.001 0.001,CLL的二线治疗,Primary endpoint: PFS,(N = 552) PD off study,Fludarabine 25 mg/m2, day 13,Cyclophosphamide 250 mg/m2 day 13,Rituximab Cycle 1: 375 mg/m2 day 0 Cycles 26: 500 mg/m2 day 1,A N D,O M I S,E,R-FC q4wk 3,FC q4wk 3,R E S,T A G E,R-FC q4wk 3,CR, PR FC q4wk 3, Relapsed/refractory CLL One previous therapy, All Binet stages ECOG PS 01 Prior FC or Rituximab excluded,Phase III trial of R-FC versus FC in relapsed CLL (REACH) R,Robak T, et al. J Clin Oncol 2010: 28;1756,Response CR PR/nPR ORR SD PD,n=276 13.0 44.9 58.0 22.1 5.4,p-value 0.001 0.8642 0.0034 ND ND,14.5,ND,*Mainly patients wi
