注射剂质量评价09-11-25课件

罗国安 luogamail.tsinghua.edu.cn 清华大学中药现代化研究中心,中药注射剂质量评价和质量控制,中药注射剂的发展现状,中药注射剂是中药各品种中起效最快、疗效明显，符合中医药理论，具有自主创新特色的中药现代制剂之一 中药注射剂具有长期临床实践，对存在的具体问题应进行实事求是的全面分析 中药注射剂行业应注重提高科技含量，实现保护先进，促进中药行业健康发展,中药注射液现状,中药注射液的优势,药物不良反应,药物不良反应系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应 。,药品不良反应是药品本身的一种属性。中药注射剂发生药品不良反应是不可避免的，任何药物都有不良反应，这是中药或西药都存在的现象。,中药不良反应,不良反应分类： 副作用 毒性反应 变态反应 后遗效应 继发效应 特异质反应 “三致”（致癌、致畸、致突变）作用。,根据北京市药品不良反应发生情况的统计： 2007年，在上报的所有药品不良反应中，化学药品占86.7%，中成药占11.9%，生物制药占1.4%。2008年，在药品不良反应统计中，化学药品占86.1%，中成药占13.2%，生物制药占0.74%。 从数据上看，中成药发生不良反应的比例远低于化学药品；作为中成药一部分的中药注射剂的不良反应的比例，更是低于化学药品。,中药注射液不良反应,据国家药品不良反应监测中心统计，在收到的药品不良反应病例报告中，中药注射剂的不良反应事件病例报告占不良反应病例报告的72.64%，其中严重不良反应事件报告占严重病例报告的 76.57%。,注射剂,其他剂型,严重不良反应,其他,中药不良反应统计,中药注射液不良反应原因探析,中药注射液 不良反应原因,临床用药不当,中药注射剂是在中医理论指导下研发的产品，在一定程度上保留了中药的特性，临床需要按照中医辨治规律才能获得较好效果。 中药注射剂使用情况调查表明，临床80%以上的中成药由不具备中医系统理论知识的医生开出。 不问轻重虚实，不问寒热温凉，“发烧用清开灵针，感染用双黄连粉针，心血管病用复方丹参注射剂”，此类现象很常见。,中西药联用,中药自身有其严格的配伍禁忌，这对中药注射液也有指导意义，如清开灵注射液，目前已确认不能与硫酸庆大霉素、青霉素G钾、肾上腺素、阿拉明、乳糖酸红霉素、多巴胺、山梗菜碱、硫酸美芬丁胺等药物配伍使用。 河南一名患者在使用了清开灵注射液后死亡。看了患者的用药情况才发现问题，患者自感感冒后在两个半小时之内，通过打点滴，医生对其使用了包括清开灵、头孢、病毒灵、胰岛素等十几种药物，是联合用药不当导致死亡。较为讽刺的是，该患者为医院的副院长，处方还是自己开的。,中西药联用,双黄连注射液与复方葡萄糖注射液联合用药后，使双黄连中的黄芩苷、连翘苷含量明显降低 双黄连注射液与诺氟沙星、乳酸环丙沙星、氧氟沙星、硫酸丁胺卡那霉素注射液配伍后有沉淀产生 双黄连注射液与硫酸妥布霉素、硫酸庆大霉素混合后立即浑浊，产生白色沉淀。 2009年在青海出现的双黄连注射液致死事件，患者只是得了感冒，医院先是对其使用了头孢、林可霉素等多种抗生素，最后使用双黄连注射液，导致病人死亡。,中药注射液研究现状,研究 现状,基础 研究 不充分,辅料研究欠缺,成品质量标准研究不完善,生产过程 质量监控滞后,国家相关标准、法规不健全,制备工艺的 合理性有待考察,相应对策,原料基础研究： 1.固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等 2.中药饮片生产企业、炮制方法、炮制条件相对固定 3.建立可控性强的原料质量标准,辅料研究： 1.固定辅料种类、用量 2.固定生产企业 3.制定合理的药用辅料标准 4.研究辅料质量标准及相关毒副作用,相应对策,成品质量标准研究： 1.建立中药注射液指纹图谱 2.建立原料-中间体指纹图谱 3.进行成分分析及其定量方法 4.建立合理的检测项目 5.建立与安全性相关成份的含量测定方法,相应对策,制备工艺： 1.考察工艺规程的合理性 2.严格按照工艺规程及质控要求生产 3.工艺中所用辅料应固定来源 4.设置监控点控制过程污染情况 5.规定除热原的方法与条件 6.明确除大分子杂质的方法和条件 7.严格执行GMP 8.完善灭菌工艺,相应对策,生产过程质量监控： 目前中药注射液生产过程缺乏监控，对于出现问题的成品批次只能采取溯源追查的方法，这既影响了生产的进度，也加大了寻求原因的难度。 过程分析技术（PAT）是使用一系列的工具，以保证产品的质量和生产过程的可靠性，提高工作效率。 建议中药注射液生产厂家采用PAT技术。,相应对策,健全国家相关标准： 1.制定完备完善的行业标准 2.规范中药品种质量 2.加强物质基础研究 3.规范原辅料市场管理 4.加强临床医生培训 5.注重相应科普知识宣传,实施现代中药质控体系 打造 “放心”中药品牌,从离线指纹图谱发展到 在线质量分析和控制技术,中药现代质量标准体系,药材,饮片,提取物,制剂（成品）,指纹图谱与多指标成分定量,GAP 数据库 GMP数据库 GLP数据库 GCP数据库,中间体,在线质量分析技术,+,如何避免盲人摸象的错误,像根绳子!,像条蛇 !,像把扇子!,像棵树 !,将局部误认为整体,以指纹图谱多指标成分定量为核心的中药质控体系,多指标成分定量,有效化合物群,中药现代质量标准体系的核心技术,中药复杂系统,宏观整体特征,微观具体特征,中药指纹图谱,+,罗国安等. 中药指纹图谱: 质量评价, 质量控制与药物研发. 北京: 化学工业出版社, 2009年10月, 1010K 字,中药指纹图谱的发展(1),中药色谱图,中药化学指纹图谱,中药功能指纹图谱,化学信息鉴别和提取,化学信息和药理药效信息 相结合,仪器分析 (HPLC),中药指纹图谱的发展(2),指纹图谱 + 多指标成分定量,半定性指纹图谱,半定量指纹图谱,标准品 准标准品 HPLC/DAD/MS/MS CE/DAD/MS/MS .,多指标成分定量 多波长定量 相对响应因子 ,HPLC，HPLC×HPLC，HPLC×UPLC对比,多维分析技术,药理药效研究,信息处理,中药功能指纹图谱研究路线,质量评价,新药研发,质量控制,图谱获取,方法验证,应用,中药功能指纹图谱,特征提取,中药色谱指纹图谱相似度评价系统,中药色谱指纹图谱相似度评价系统(Vision A and Vision B) 由8家单位合作开发，由国家药典委员会颁布,相似度评价软件的更新(vision 2.0 ),国家药典委员会颁布,2002年由清华大学与第二军医大学合作开发,中药指纹图谱工作站不仅可以用于相似度评价，而且可以用于中药指纹图谱分类、识别、鉴定,中药指纹图谱工作站,主成分融合,I. 环烯醚萜类(240nm): peak 1,2,4,8; II.有机酸类 (330nm): peak 7; III. 色素类 (440nm): peak 14,16,18,19. 定量化学成分 1、京尼平酸；2、异栀子苷；4、京尼平龙胆二糖苷 7、绿原酸； 8、栀子苷 ；14、藏红花素 1；16、藏红花素 2；18、藏红花素 3；19、藏红花酸,240nm,330nm,440nm,栀子多波长指纹图谱与多指标成分定量,I.环烯醚萜类 : II. 绿原酸类 III. 色素类,Luo GA et al. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2006,40 (4): 889-895,避免盲人摸象的错误,色素类 (440nm),环烯醚萜类 (240nm),绿原酸类 (330nm),整体指纹图谱研究,integrate !,指纹图谱体系应用于中药制剂生产全过程的质量控制,药物制剂的稳定均一,生产工艺稳定性控制,指导生产工艺条件优化,干燥,提取,制剂,储存,浓缩,指纹图谱、指标控制,药物原料的稳定、均一,生产过程的稳定可控,中药生产过程智能控制的理念提出,智能的三重含义,基于中药内在质量、 效益最优的控制,中药生产过程智能控制系统 的基本理念,一个系统 中药生产过程智能控制系统 二个结合 将中药HPLC指纹图谱多指标成分定量与近红外光谱在线检测结合 在线质量分析与智能控制结合,三个关键 NIR/HPLC关联模型 自动控制 智能控制 四个效果 消除废品，保证品质 提高得率，节省资源 降低能耗，节约能源 减少污染，保护环境,清开灵注射液综合质量评价体系 的建立及应用,清开灵注射液指纹图谱质量控制体系 清开灵多指标成分定量质量控制体系 清开灵注射液生产工艺控制体系 薄层鉴别、总氮量、总固体量、灼烧残渣等其他定性定量评价体系,清开灵注射液指纹图谱研究,药材、药对、药队、中药方剂、组分 中药,无机离子,有机小分子,生物大分子,ICP/MS,挥发性组分,非极性组分,中极性组分,强极性组分,HPLC, GC/MS, HPLC/DAD/MS/MS,CE ESI/MS,多维多息指纹图谱库,多层次中药指纹图谱跟踪配伍过程的化学信息,清开灵注射液相关研究,以注射液安全性再评价为要求，我们进行了某厂家清开灵注射液的相关研究 主要研究了其药学研究要求申报内容： 1）原料 2）成品 3）质量标准 4）生产工艺 同时开展注射液全方位的研究，如系统生物学（代谢、基因、蛋白质组学）等研究,原药材-中间体-成品 相关性分析,成分含量分析,分析方法： HPLC-DAD UV-Vis AAS/ICP-MS 氨基酸分析,生产过程分析,1.现行工艺 2.工艺控制点设计 3.全程采样分析 4.合理化改造工艺,中药生产过程智能控制系统 简介,过程分析技术(PAT)是使用一系列的工具，以保证产品的质量和生产过程的可靠性，提高工作效率。 FDA工业指南中，将PAT定义为一种可以通过测定关键性的过程参数和质量指标来设计、分析、控制药品生产过程的机理和手段。,目前最常用的PAT技术是NIR，现代近红外光谱（NIR）分析技术是近年来分析化学领域迅猛发展的高新分析技术，越来越引起国内外分析专家的注目，在分析化学领域被誉为分析“巨人”，它的出现可以说带来了又一次分析技术的革命。,近红外光谱分析技术在制药过程中的应用,全程、全面、智能化的现代中药质控体系,国家质检总局科技兴检奖二等奖,加强物质基础研究,大多数中药注射剂，研发于上世纪七八十年代，受当时科研条件局限，中药注射剂本身基础研究不深入，科技含量低，导致某些药物存在产生不良反应的隐患。此外，由于中药材大多来源于生物，其质量与产地、气候、生态环境等有直接关系，同时中药成分非常复杂，特别是中药复方，其生产过程和质量都较难控制。 因此加大科研投入，加强物质基础研究是一个必要而且关键的问题！,研究建议,1.中药注射液须探明物质基础 2.中药注射液有必要进行系统 生物学研究 3.完善药品监管机制，加强药品质量管理 4.探究药品不良反应作用机理 5.加强指导临床医生用药,谢 谢 ！,