多器官功能障碍不全症第八版幻灯片

病例,女性患者，31岁。孕8月车祸致3级脑外伤。当时无休克过程，神志清楚。入院后3天神志转为昏迷，急诊CT发现脑出血。行去骨瓣减压术。术后第2天出现肾功能不全、肝功能不全转我院。转入后当晚出现ARDS、心功能不全、休克，家属放弃治疗，自动出院。,病例,老年男性患者，有高血压、冠心病、糖尿病、脑梗塞病史。因“再发意识障碍1小时”入院。CT提示“脑梗塞”。入院当天因消化道出血，转入ICU。转入后第5天因肺部感染致呼吸衰竭使用呼吸机。入院时肾功能正常。入院后第4天开始出现肾功能不全，开始CRRT。B超提示双肾体积缩小。,几个基本概念,感染（infection）：指微生物在体内存在或侵入正常组织，并在体内定植和产生炎性病灶。 菌血症（bacteria）：指循环血液中存在活体的细菌（病毒，真菌，寄生虫）。诊断依据是血培养。 全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）：指任何致病因素作用于机体所引起的全身炎症反应。表现为体温升高或降低，呼吸，心率増快，白细胞计数和分类异常。,几个基本概念,脓毒症（全身性感染）（sepsis）：指由感染引起的SIRS。证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。血培养可以阳性或阴性。Sepsis=SIRS+infection。 严重脓毒症（severe sepsis）：指脓毒症伴有器官功能障碍，组织灌注不良或低血压。低灌注或灌注不良包括乳酸性酸中毒，少尿，急性意识状态改变。 脓毒性休克（sepsis shock）：指严重脓毒症病人在给予足量液体复苏仍无法纠正的持续性低血压，常伴有低灌注状态或器官功能障碍。,几个基本概念,低血压指收缩压90mmHg或无明确造成低血压原因（如心源性休克，失血性休克等）情况下血压下降幅度超过40mmHg。 多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）：指机体遭受严重创伤，休克，感染及外科大手术等急性损害小时后，同时或序贯出现两个以上的系统或器官功能障碍或衰竭。即急性损伤病人多个器官功能改变不能维持内环境稳定的临床综合征。,发展史,早在第一、二次世界大战时休克是其主要死因。证实创伤性休克是血管内容量大量丢失的结果。 朝鲜战争期间人们注意到休克与急性肾功能衰竭的发生。通过研究人们认识到液体复苏不足、限制水钠摄入、持久的细胞外液和血管内容量不足是其主要原因。 在六十年代末越南战争中，急性呼吸功能衰竭成了严重创伤病人的主要死亡原因，研究提示过高的液体负荷及创伤对肺的打击是其根本原因。 尔后平战时多发伤、复合伤等危重病患者常首先发生成人呼吸窘迫综合征（ARDS），接踵而来心、肝、肾、消化道、脑和造血等器官衰竭，故在七十年代提出多器官衰竭和多系统器官衰竭（multiple system organ failure，MSOF）概念。,发展史,直到1991年，美国胸科医师学会（ACCP）和危重病医学会（SCCM）在芝加哥开会，共同倡仪将MOF更名为多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）更加准确地反映了此综合征进行性和可逆性的特点，从而指导早期诊断和防治。 我国1995年10月在庐山全国危重病急诊医学会也决定将MOF更名为MODS。,发病机制,炎症细胞激活和炎症介质异常释放 炎症反应失衡和免疫抑制 组织缺血再灌注损伤和自由基生成 肠道屏障功能破坏和细菌/毒素移位 二次打击学说 微循环障碍学说,炎症细胞激活和炎症介质异常释放,全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome SIRS）:各种病因首先产生局部炎症反应，对促进组织修复和细菌清除都是必要和有利的。当炎症反应过度放大和失控时，这种保护作用便转变为损伤作用，引起MODS。失控炎症反应主要涉及单核-巨噬细胞、内皮细胞和中性粒细胞等免疫活性细胞使之过度激活，其物质基础是由此引起的过度释放的细胞因子和炎症介质（如INF、IL-1、IL-2、IL-6等）。,全身炎症反应综合征 (systemic inflammatory response syndrom SIRS),指机体对不同原因的严重损伤所产生的系统性炎症反应，并至少具有以下临床表现中的2项： T38或90bpm， R20bpm或PaCO212×109/L或10%。,炎症反应失衡和免疫抑制,代偿性抗炎症反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS）：Bone假说：近年研究注意到SIRS导致MODS的发生也与抗炎反应的状况有关，提出代偿性抗炎症反应综合征（CARS）。 SIRS与CARS是机体对立的两个方面，如保持平衡，则机体内环境得以稳定，免疫功能良好。机体发生严重创伤或感染等的早期，SIRS占优势，效应细胞被激活并释放大量炎性介质。当SIRS发展至 CARS时，抗炎介质产生，如IL-4、IL-10、IL-13、前列腺素E-2（PGE-2）等，抗炎细胞因子释放的目的在于下调促炎因子的合成，使许多促炎症因子减少，在这一时期，机体各种内在功能被抑制，特别是中性粒细胞功能，导致宿主防御体系功能减弱及免疫麻痹。无论SIRS或CARS均为机体免疫自稳态被打破所引起的免疫亢进或抑制，最终造成多器官功能障碍或衰竭。,促炎反应,抗炎反应,内环境稳定(homeostasis),MODS炎症反应机制示意图,感染、脓毒症与SIRS的关系,感染,SIRS,胰腺炎,创伤,烧伤,其他,脓毒性休克,严重脓毒症,Sepsis,组织缺血再灌流损伤和自由基生成,缺血-再灌流损伤假说：该假说认为：各种损伤导致休克和复苏引起的生命器官微循环缺血和再灌流过程，是MODS发生的基本环节。 主要有三个理论依据 组织氧代谢障碍，包括组织氧输送减少和组织氧利用障碍。 氧自由基损伤。 白细胞与内皮细胞相互作用。缺血-再灌流损伤引起微循环血管内皮细胞的损伤，导致血管内皮细胞及多形核白细胞(PMN)与内皮细胞(EC)在多种粘附分子和炎症介质作用下产生的粘附连锁反应，在内皮细胞水平缺血再灌流假说和炎症失控假说是互相重叠的。,缺血再灌注导致的MODS,二次打击学说,二次打击学说(Two一hit一theory)与瀑布效应：严重创伤、烧伤、严重感染、大手术、休克、失血后再灌注、大量输血等均可构成第一次打击，使机体免疫细胞处于被激活状态，如出现感染等第二次打击，即使程度并不严重，也可引起失控的过度炎症反应，并释放大量细胞因子和炎症介质，再激活补体、凝血和纤溶系统，产生瀑布效应，形成恶性循环，引发MODS。,MODS的二次打击学说,第一次打击 休克、创伤、感染、烧伤,严重的SIRS,SIRS,康复,第二次打击 休克、感染、缺氧,MODS,SIRS,康复,MODS,肠道屏障功能破坏和细菌/毒素移位,临床资料表明，严重感染与MODS关系十分密切，但死于脓毒症的相当部分患者却找不到明确的感染灶或细菌培养阴性，应用抗生素预防和控制感染并不能有效地降低MODS的发生率和病死率。80年代以来，人们注意到机体最大的细菌及毒素贮库肠道可能是原因不明感染的“策源地”，1985年Meakins等提出肠道是MODS发病的“启动器官”的著名论点。,肠道屏障功能破坏和细菌/毒素移位,肠道遭受缺血与再灌流打击后能造成肠道局部炎症反应，释放大量炎症介质，放大全身炎症反应，引发SIRS。 肠道持续低灌流、慢性炎症和废用致使肠道运动、吸收及免疫功能丧失，不仅难以耐受肠道进食，造成全身营养不良，而且造成肠道大量细菌增殖及毒素产生，引起肠粘膜局部炎症反应和肠粘膜通透性增加，在胃肠道局部及全身免疫功能抑制的条件下，通过细菌和内毒素移位引起全身性感染或脓毒症，引起MODS。,创伤、休克、感染,微循环障碍,凝血机制紊乱，特别是弥漫性血管内凝血 (DIC)，早被认识到其既是靶器官，又是其它脏器损伤的病理基础。 脓毒症内皮损伤时，组织因子（TF）表达增加,TF激活因子VII，激活外源性凝血系统，导致凝血酶形成，生成纤维蛋白，导致播散性血管内凝血（DIC）和组织低灌注。另外，参与凝血的许多凝血因子本身也是炎症介质，在炎症反应的过程中，它们既被其它炎症介质激活，同时也激活其它炎症介质，加剧炎症，形成恶性循环，最终死亡。,播散性血管内凝血的临床特征,血小板和凝血 因子消耗,病因,凝血系统激活,微血栓形成,纤维蛋白沉积,血小板 凝血因子减少,器官功能障碍,出血,MODS和脓毒症的相关基因的多态性,尽管各种损伤最终导致全身炎症反应失控这一共同结果。但在遭受相似程度的打击后，为什么有的人群炎症反应易于失控，发展到脓毒症和MODS？有的则不发生？而采取同样的治疗措施，为什么不同患者可以出现截然不同的结果？提示机体炎症反应的程度和进程受体内特异的基因调控，体内可能存在某种脓毒症和MODS相关的特异性基因，或者基因表达特性的改变影响机体对损伤因子的敏感性。因此，一些学者正在进行有关细胞因子和炎性介质调控基因的研究，试图寻找与MODS发病相关的“易感基因”，并利用转基因技术进一步证实某些 “易感基因”的作用及其机制。目前，确实已经发现不同个体的TNF、白细胞介素基因以及细菌内/外毒素受体基因都存在多态性。,宿主 器官 组织 细胞 生物性 生理特性 蛋白表达 转录 基因 生物复杂性图示,MODS的诊断依据,存在严重创伤、休克、感染、延迟复苏、大量坏死组织存留、凝血功能障碍等诱发MODS的病史或病象。 存在全身炎症反应综合征，脓毒症或免疫功能障碍的表现及相应的临床症状。 存在两个以上系统或器官功能障碍。,MODS诊断要点,急性原发致病因素(严重感染、创伤、大手术、休克、病理产科等） 继发受损器官可在远隔原发伤部位 致病因素与发生MODS必须间隔一定时间 呈序贯性器官受累 机体原有器官功能基本正常 功能受损是可逆的 发病机制阻断、及时救治器官功能可恢复,脓毒症的诊断标准： 由于病原体侵入人体而诱发的激烈的全身炎症反应，并对组织具有损伤的病理生理过程及一组临床表现。即感染（确切或疑似）引起的破坏性的炎症反应综合症。,临床演进,一、二次打击或应激过程 典型的MODS患者病史上往往在原发打击过程中，经历了较长时间的低血容量休克和血容量恢复所致的再灌流损伤，也常有复苏不完全或延迟的情况。经救治从第一次打击中存活的患者，病情可出现一个相对稳定期，此期体循环血液动力学指标相对平稳，但可存在着胃肠道缺血（隐性代偿性休克）、代谢障碍及轻中度的炎症反应。数天或数周后，患者又经受了再次打击（常见于创面、腹腔或肺部感染、肠源性脓毒症、导管菌血症或治疗失误等）。,临床演进,二、全身炎症反应综合征(Systemic Inflammation Response Syndrome ,SIRS） 过度的炎症反应 ：作为SIRS或脓毒症的一个阶段，MODS必然拥有SIRS和脓毒症的临床表现。 循环不稳定：几乎所有病例至少在病程的早、中期会表现出“高排低阻”的高动力型的循环状态，并可因此造成休克而需要用升压药维持血压。此外，常伴有高乳酸血症和混合静脉血氧张力增高。,临床演进,二、全身炎症反应综合征 持续高代谢 ：（1）持续性高代谢：表现为高耗氧量，氧耗与氧供依赖，通气量增加，基础代谢率可达到正常2倍以上。（2）耗能途径异常：机体通过大量分解蛋白质获取能量；糖的利用受到限制；脂肪利用可能是早期增加，后期下降。机体的蛋白库是骨骼肌，因此蛋白质的消耗主要是动用肌蛋白。又由于外周难以利用芳香族氨基酸，因此被消耗的主要是支链氨基酸，而芳香族氨基酸则被蓄积。3）对外源性营养底物反应差：补充外源营养并不能有效地阻止自身消耗，提示高代谢对自身具有“强制性”，故有学者称其为“自噬代谢”（auto-cannibalism）。,临床演进,三、毛细血管渗漏综合症(cap