内酰胺类抗生素 (3)课件

1,第三十六章 -内酰胺类抗生素 -繁殖期杀菌药,2,2,讲授内容： 青霉素类抗生素 头孢菌素类抗生素 其他类-内酰胺类抗生素,【内容提要】,3,掌握 青霉素类的抗菌作用、作用机制、临床应用和不良反应。 掌握 第1、2、3、4代头孢菌素的分类、作用、用途和不良反应。 了解 半合成青霉素类药物抗菌作用和临床应用特点。 了解 其他-内酰胺类药物作用特点。,【学习要求】,4,-内酰胺类抗生素？ 是指化学结构中含有-内酰胺环的一类抗生素。包括：,青霉素类抗生素 头孢菌素类抗生素 其他-内酰胺类抗生素,【前瞻知识】,5,-内酰胺类抗生素分类,（一）青霉素类 1.天然青霉素类 以注射用青霉素G（窄谱）。 2.耐酸青霉素类 青霉素V为代表（窄谱）。 3.耐酶青霉素类 甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林。 4.广谱青霉素类 氨苄西林、阿莫西林。 5.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 羧苄西林、哌拉西林。 6.抗革兰阴性菌青霉素类 美西林和匹美西林,6,(二)头孢菌素类,按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。,1.第一代头孢菌素 头孢氨苄、头孢拉定。 2.第二代头孢菌素 头孢呋辛、头孢克洛。 3.第三代头孢菌素 头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟。 4.第四代头孢菌素 头孢匹罗。,7,（三）其他-内酰胺类 包括： -内酰胺酶抑制剂及复方制剂 棒酸和舒巴坦 头霉素类、 碳青霉烯类、 氧头孢烯类、 单环-内酰胺类。,8,-内酰胺类抗生素的化学结构,9,9,-内酰胺类抗生素的抗菌、耐药机制？,?,10,1、结合并抑制细胞壁中的青霉素结合蛋白（PBPs-转肽酶），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细胞壁缺损，菌体膨胀裂解； 2、触发细菌的自溶酶活性，导致细菌死亡。,【抗菌机制（共同）】,11,胞浆,胞浆膜,胞浆膜外,【抑制细菌细胞壁合成过程】,（肽聚糖）,12,抗菌特点：,对已合成的细胞壁无影响，属繁殖期杀菌剂。 G+菌黏肽含量多，作用强。对G-菌作用弱。 哺乳动物的细胞没有细胞壁，对人的毒性很小。,13,1.产生水解酶 产生-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶、超广谱酶），水 解-内酰胺环，药物丧失抗菌活性。,细菌,细胞壁 PBPs,-内酰胺酶 （主要青霉素酶）,青霉素,-内酰胺环,【耐药机制（共同）】,14,2.牵制机制,-内酰胺酶可与某些耐酶的-内酰胺类抗生素迅速结 合，产生非水解性屏障作用，使抗生素滞留于细胞膜外间隙， 不能到达靶蛋白- PBPs发挥抗菌作用。,15,3.改变PBPs 可发生结构改变或数量增加。 4.改变细菌膜通透性 降低细胞壁外膜通透性，导致-内酰胺类抗生素无法达到靶位。 5.增强药物外排 6.细菌自溶酶减少,16,第一节 青霉素类抗生素,青霉素发现的历史,17,青霉素发现者、英国科学家 弗莱明。,澳大利亚病理学家弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖。,18,中国微生物学家樊庆笙教授（1911-1998） 中国青霉素之父,19,基本化学结构,母核：6-氨基青霉烷酸 （6-APA）,侧链,母核,20,结构：侧链中含有苄基,性质： 干粉稳定，水溶液室温放置24h失效并产生致敏物，用前配制； 易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用。 剂量用国际单位“U”表示。,一、窄谱青霉素类（天然青霉素） 青霉素G (pencilin G，苄青霉素) 第一个用于临床的抗生素。,21,【体内过程】 吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴； 分布：脂溶性低，主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障，但脑膜 发炎时脑脊液可达有效浓度； 消除：几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌。 合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢消除，延长作用时间。,与磺胺嘧啶一起用于脑膜炎的治疗,22,【抗菌作用与抗菌谱】繁殖期杀菌药,特点： 繁殖期细菌有作用； 对G+作用强，G-作用弱，属窄谱抗生素； 敏感菌有杀灭作用，人体细胞无损。,23,1.G+球菌： 链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（耐药金葡菌除外）等 2.G+杆菌： 白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等 3.G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 4.螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 -对大多数的G+菌强，大多数的G-杆菌无效。,【抗菌谱】,24,1、G+球菌感染： 溶血性链球菌、肺炎链球菌、敏感葡萄球菌等感染首选； 草绿色链球菌引起的心内膜炎首选：与庆大霉素合用。,【临床应用】,溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎； 肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、支气管肺炎等。,25,2、G+杆菌感染： 气性坏疽、白喉、破伤风， 但应加用相应抗毒血清以中和外毒素； 3、G-球菌感染： 脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎首选； 4、钩端螺旋体感染：,梅毒、钩端螺旋体感染首选；,26,【不良反应】 毒性很低,1.过敏反应 （主要不良反应） 最常见 3%10% 轻：皮肤过敏：荨麻疹、药疹。 重：过敏性休克。发生率0.41.5/万，死亡率1/10万。,荨麻疹、药疹的临床症状,27,28,28,过敏性休克与产生原因、症状、处理？,?,29,过敏性休克的发生原因：,青霉素溶液中 的降解产物,青霉噻唑蛋白 青霉烯酸,6-APA高分子聚合物,原+,半抗原+蛋白,全抗原,机体,抗体,过敏原：,速发型变态反应 可发生：任何给药途径 任何年龄 男女无差异 与剂量无关,30,过敏性休克的临床表现：,呼吸衰竭：喉头水肿，肺水肿,支气管痉挛-呼吸道阻塞-呼吸困难。,中枢抑制导致意识丧失、昏迷、抽搐、 大小便失禁等。,循环衰竭：血压下降，脉博细弱。,31,主要防治措施：,仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用； 避免滥用和局部用药； 避免饥饿时用药； 不在没有急救药物和抢救设备的条件下使用； 初次使用、用药间隔24h以上、更换批号者必须作皮肤过敏试验，反应阳性者禁用。 方法：皮内注射青霉素0.1ml（含50U），20min后观察： 局部红肿，直径1cm，痒-阳性。 现配现用，皮试和注射时所用青霉素应为同一厂家，同一批号 注射后观察 30min 抢救药物（Adr、糖皮质激素、抗H1药）,你记住了吗？,32,肾上腺素(adrenaline),激动、-R,产生较强的、作用：,-肾上腺素受体激动剂,(+)，小动脉、毛细血管收缩-血管通透性降低； (+)1，心脏收缩功能增加；(+)2，解除支气管平滑肌痉挛； 减少过敏介质释放。,Why？,33,2. 赫氏反应： 应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体等疾病时，可有症状加剧现象，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心率加快等症状，严重者可危及生命。,原因：可能与螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物或 螺旋体被杀灭裂解后释放内毒素有关。,34,肌肉注射青霉素钾盐可产生局部疼痛、硬结或周围神经炎； 大剂量青霉素钾盐或钠盐静脉给药易致高血钾、高血钠症； 鞘内注射可产生肌肉痉挛性抽搐、昏迷等症状。,3.其他不良反应,35,【药物相互作用】,增效： 与丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松等合用青霉素G 与氨基糖苷类抗生素合用协同，但不能混合静注。 减效： 与抑菌药合用青霉素G。 不能与重金属，尤其是铜、锌、汞配伍，以免影响其活性。 氨基酸营养液可增强-内酰胺类抗生素的抗原性，属配伍禁忌。,36,青霉素G评价,优点： 杀菌作用强（高效） 毒性低（低毒） 价格便宜（价廉）,缺点： 不耐酸（口服无效） 不耐酶（耐药现象普遍，耐药金葡菌高达90%） 抗菌谱窄（窄谱） 过敏反应（过敏性休克）,37,二、半合成青霉素 由于天然青霉素存在有抗菌谱窄、不耐胃酸口服无效及不耐酶易被水解等缺点。 改变天然青霉素G的侧链可获得耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌及主要作用于G-菌等等。 注：半合成青霉素的抗菌活性均不及天然青霉素G。,38,（一）耐酸青霉素类 （二）耐酶青霉素类 （三）广谱青霉素类 （四）抗铜绿假单孢菌青霉素类 （五）抗革兰氏阴性菌青霉素类,半合成青霉素,39,青霉素V,甲氧西林 苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林,氨苄西林阿莫西林,羧基 羧苄西林 替卡西林 磺基 磺苄西林 脲基 呋布西林 美洛西林 阿洛西林 哌拉西林 阿帕西林,40,可口服 耐酸 不耐酶,甲氧西林 口服吸收差 苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林 可口服，耐酸 耐酶,不耐酶,药动特点及对酶活性,可口服 耐酸 不耐酶,氨苄西林 阿莫西林,不口服 不耐酸,41,青霉素V 类似于青霉素G,但耐酸，可口服。,（一）耐酸青霉素类,42,对耐甲氧西林金葡菌（MRSA）无效。 宜选用 万古霉素或万古霉素+利福平。,（二）耐酶青霉素类,细菌(产生青霉素酶),细胞壁 PBPs,耐酶青霉素,-内酰胺环,-内酰胺酶 （主要青霉素酶）,产生PBP2 完成细胞壁合成,(耐甲氧西林金葡菌),用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染。,43,与青霉素有相同的抗菌作用，对G-杆菌也有效。 对粪链球菌的效力高于青霉素。 对青霉素敏感的金葡菌和链球菌效力不及青霉素。 目前几乎对所有的肠杆菌都耐药，与-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸或舒巴坦）合用，显著扩大其抗菌谱。,（三）氨基青霉素类（广谱青霉素类）,44,皆为广谱青霉素， 对G+菌和大多数G-杆菌，特别是对铜绿假单胞菌具有显著作用。 常用药物有： 羧苄西林、哌拉西林、 替卡西林、磺苄西林、 呋苄西林、阿洛西林 美洛西林等酰脲类青霉素。,（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,45,美西林、匹美西林和替莫西林 特点： 对G+菌的作用差；对铜绿假单孢菌无效； 对G-菌的作用强，对G-菌产生的-内酰胺酶稳定； 主要用于G-杆菌所致的泌尿生殖系感染、伤寒及胆道感染。,（五）抗G-杆菌青霉素,46,第二节 头孢菌素类抗生素,1.母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA） -内酰胺环。 2.具有抗菌谱广，杀菌力强，对-内酰胺酶稳定，过敏反应少。,47,48,【体内过程】,吸收 多数药物要im、iv，少数药物可po（头孢氨苄，头孢克洛） 分布 广泛，第三代药物在前列腺、脑脊液、房水的浓度能达到 有效浓度，胆汁浓度以头孢哌酮为最高。,49,49,头孢菌素类与青霉素类抗生素的区别？,?,50,与青霉素相比：,抗菌作用机制相似； 抗菌谱广，杀菌力强； 对-内酰胺酶较稳定； 过敏反应发生率低；,51,第1代,第2代,第3代,第4代,分类,头孢菌素已发展有四代,52,52,头孢菌素类“四代”的区别？,?,53,主要特点： 1、对G+菌作用强，G-菌作用弱；对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效； 2、对各种-内酰胺酶稳定性差； 3、对肾脏有一定的毒性。 4、组织穿透力差，脑脊液浓度低； 主要用于耐药金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染，如呼吸道、尿路感染及皮肤、软组织感染等。,第一代头孢菌素,54,主要特点： 1、对G+菌作用比第一代稍差；对G-菌作用比第一代强；对铜绿假单胞菌无效，但头孢孟多对厌氧菌有效； 2、对多种-内酰胺酶比较稳定； 3、肾脏毒性降低。 主要用于敏感菌所致的各种感染。,第二代头孢菌素,55,主要特点： 1、对G+菌抗菌作用不及12代；对G-菌抗菌作用明显超过1-2代，铜绿假单胞菌及厌氧菌均有较强作用； 2、对G-杆菌产生的广谱-内酰胺酶高度稳定； 3、对肾脏基本无毒性； 主要用于重症耐药G-杆菌感染。,第三代头孢菌素,56,对G+菌、G-菌作用均高效，铜绿假单胞菌高度敏感。 对-内酰胺酶高度稳定，对第三代头孢菌素耐药的细菌仍有效。,几乎无肾毒性。,【临床应用】,主要用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。,第四代头孢菌素,57,四代头孢类的抗生素比较,58,