我国新兽药研发的思考)课件

陈杖榴 华南农业大学 兽医学院 (广州 510642),我国新兽药研发的思考,报告内容提纲,一.全球兽药行业20082009年发展概况 二.我国兽药行业的发展概况 三.我国兽药研发的战略和策略 四.对兽药研发几个问题的思考,一、全球兽药行业20082009年的发展概况 市场总额 2008年 19190M 2009年 18845M 兽药产品分类产值,兽药市场分区分额,兽药动物品种分类份额,2007 Animal Health Industry $17,900 million Nominal growth = +11.4% Real growth = +4.7%,Animal Health Market by Product Group（2008）,Animal Health Market by Region(2008）,Animal Health Market by Species（2008）,二.我国兽药行业的发展概况 我国兽药的发展概况 现有通过GMP兽药企业1635家 兽药总产值约250亿元 19872008年 批准新兽药668个 完成对5849个地标的清理工作，废止地标3054个,2008年对910家兽药企业的调查情况,我国兽药行业存在的主要问题 研究投入不足、资金分散，不利于创新 研发人才严重不足，约占3%（不足1000人，化药研 发人员不足500人） 自主创新能力不强 3个一类新药（乙酰甲喹，喹烯酮，海南霉素） 剂型单一，科技含量低 抗菌药约占70% 有效的研发管理制度和科学评价制度缺乏,三、我国兽药研发的战略和策略 兽药研发的战略 逐步与国际接轨 增加宠物药的比例 增加抗寄生虫药物的比例,兽药研发的重点转移,未来五年，预测动物保健品年增长率为5%，其中生物制品为6%，化学药品为5%。 饲料抗菌药添加剂，将以年均2.5%减少。,治疗药,预防药,保健药,治疗为主,预防为主,养重于防,从模仿创新逐步过渡到自主创新,仿制为主,模仿创新,自主创新,我国兽药市场发展趋势 预测：美国、中国、巴西、法国、日本将成为全球 5大动物保健品市场 中国未来几年动物保健品总值将达到40-50亿美元，居全球第二。 最具潜力的市场领域 生物药物 / 抗寄生虫药物 宠物用药 / 水产用药 / 猪保健品,动物性食品安全 提高动物福利 尽量少用或不用治疗药物 合理安全用药，避免兽药残留,兽药研发的策略 适当调整兽药产品的结构 动物品种：猪、禽 宠物、水产、牛、羊等 兽药品种：抗菌药 抗寄生虫药、非甾体抗炎药、 免疫增强剂、生物药物,研发动物专用的原料药 抗菌药 抗寄生虫药（杀虫药） 消毒药 非甾体抗炎药 生物药物,研发新剂型 缓释制剂 控释制剂 靶向制剂 动物专用剂型 瘤胃控释剂 透皮剂（pour on） 埋植剂（抗寄生虫药，促生长剂等） 宠物专用剂型（项圈、耳夹、药浴剂等）,适当研发生物药物 生物药物（biopharmaceuticals ）包括生化药物（biochemical drugs）、生物技术药物（biotechnology drugs）和生物制品(biological products). 生化药物：干扰素、细胞因子、白细胞介素、酶制剂、活性抗体、氨基酸类等 生物工程药物：基因缺失疫苗、转基因克隆动物（乳腺生物反应器）等。 生物制品：疫苗、菌苗、类毒素、抗毒素等,以企业为主体，走产学研相结合的道路 企业成为研发兽药新产品的主体 充分发挥大学、科研院所雄厚的研究能力 大力培养企业高水平的人才队伍,四.对新兽药研发的一些具体问题的思考 对国内外近期研发的新兽药的评价 抗菌药 头孢维星（Cefovecin） 商品名：Convenia Pfizer公司研发 ，2006年上市 适应症：犬、猫皮肤、软组织和泌尿道感染 药动学： 犬：SC 8mg/kg， t1/2133h， Tmax6.2h，Cmax 121g/ml，F 100% 猫：SC 8mg/kg， t1/2 166h， Tmax2.0h，Cmax 141 g/ml，F 99%,头孢维星结构式,头孢赛曲（Cephatril),商品名：Ubrocef Bochringer Ingelheim 公司1999年在西班牙上市 适应症：奶牛乳腺炎,头孢喹肟 (Cefquinome ), 商品名：克百特（Cobactan）,80年代 Hoechst公司研发，1993年上市 抗菌活性：广谱杀菌作用。比头孢噻呋、恩诺沙星强 适应症：牛、猪呼吸系统疾病，乳腺炎等 药动学：内服吸收很少，肌肉、皮下注射吸收迅速，生物利用度93%，Vd 0.2L/kg,主要以原型从尿中排出 t1/2：马 22.5，牛 1.5 3，山羊 2，猪 1 2，犬 1 （h）,头孢噻呋晶体（游离酸） （Cefliofur Crystalline Free Acid ）,药理学：给药后在动物体内迅速裂解为脱氧呋喃甲酰 头孢噻呋（Desfuroyl Ceftiofur ，DFC），DFC抗菌谱与头孢噻肟相 似，抗菌强度与头孢噻呋原形相等。 药动学：奶牛耳后部位皮下注射给药与肉牛耳后中部给药，在给药后2h，血液治疗浓度一致。1次注射高于牛呼吸道病MIC90不少于150h。 猪耳后一次皮下注射，给药后1h血中达治疗浓度，对猪呼吸道病原菌 维持高于MIC100时间平均可达8d 应用：牛：呼吸道病、运输热、肺炎 猪：胸膜肺炎放线杆菌、溶血性巴氏杆菌、猪嗜血菌和金黄色葡萄球 菌引起的猪呼吸道病。 剂量：耳后皮下注射，1次量，每1Kg体重，牛6.6mg/Kg，猪5mg/Kg,格米霉素（Gamithromycin),商品名：Zactnan Merial 公司研发，2008年8月上市 适应症：牛呼吸道病 休药期：64天,Tulathromycin (商品名：Draxxin),Pfizer公司 研发，2005年美国 上市 抗菌活性：支原体0.0632.0，巴氏杆菌16.032.0，波氏杆菌2.08.0（g/ml) 药动学： 猪： 2.5mg/kg, t1/2 75.6h(im)，67.5h(iv)， Cmax 616ng/ml(im)， Vd 13.2L/kg，F78%(im)。 肌注后12h，肺平均浓度2840ng/ml， Tmax 24h； 肌注后24h，肺组织平均浓度3470ng/ml，在肺组织的t1/2为142h(6d)； 休药期牛18d，猪5d。 应用：肉牛、非泌乳牛、猪的呼吸系统疾病（由巴氏杆菌、支原体和嗜血杆菌、胸膜肺炎放线杆菌引起）,Tulathromycin 结构式,沃尼妙林 （Valnemulin) 商品名：Econo,第二代截短侧耳素类（Pleuromutilins），Novartis于1999年上市 抗菌活性：对螺旋体、支原体属高度敏感。对肺炎支原体的活性比泰妙菌素强100倍，MIC90为0.0005ug/ml（泰妙菌素为0.05ug/ml） 药动学：猪内服吸收快，分布广，排泄迅速。F90%，10mg/kg，po， Tmax 1.85h，Cmax 1.29 g/ml ， t1/21.32.7h 应用：猪痢疾、支原体病、猪螺旋体性结肠炎、猪增生性肠炎、混合型呼吸道疾病（巴氏杆菌+胸膜肺炎放线杆菌）,喷沙西林 1999年有由勃林格林格翰公司上市。 制剂名称为喷沙西林氢碘酸盐混悬液（Mamyzin）,抗寄生虫药 莫西菌素 （Moxidectin),大环内脂类抗体内外寄生虫药，是nemadectin的衍生物，特点是单一成分 驱虫谱广，对多种线性（犬恶丝虫、钩虫、蛔虫、鞭虫等）和体外寄生虫（跳蚤、疥螨等）有效 特性：亲脂性比伊维菌素更强，故在组织中维持有效浓度较长时间 毒性较低，用常用剂量的25倍，无不良反应；对Collies牧羊犬毒性低 制剂：0.5% pour on. 注射液（10mg/ml）、口服凝胶剂（gel）（20mg/ml）(Fort Dodge),美贝霉素肟,专用于犬的抗体内外寄生虫药。含A4不得低于80%，含A3不得高于20% 抗虫活性：（1）对线虫活性高，为犬强效杀微丝蚴药物； 对钩虫、鞭虫、旋毛虫等也有效。 （2）犬蠕形螨：1-4.6mg/kg，内服，60-90d内治愈 药动学：药物90-95%不吸收，吸收的药物由胆汁排泄，最后几乎全由粪便排出,二丙酸咪多卡（Imidocarb dipropionate ）,又名咪唑苯脲。国外批准用于治疗犬巴贝斯虫感染，对其 他家畜的巴贝斯虫和有关寄生虫病也可能有效 药动学：犊牛内服很少吸收，大部分以原形从粪便排出（约39%），小部分从尿排出（其他动物缺资料）。 应用：5mg/kg，im，每14d注射1次，一般1-2次 制剂：120mg/ml（多剂量注射液），用于犬，供皮下、肌肉注射（先灵葆雅）。,癸氧喹酯 （Decoquinate）,美国雅来公司上市的4-羟基喹诺酮类抗球虫药。 药理：有广谱抗球虫作用，作用机制可能是阻断球虫线粒体细胞色素系统的电子传递。低剂量应用时仍可使鸡产生一定的免疫作用力 药动学：内服在胃肠道很少吸收，而吸收的药物可从血液和组织迅速清除，所以不需休药期 应用：用于预防肉鸡、犬、牛、羊的球虫病（产蛋鸡禁用）,非甾体抗炎药,美罗昔康（Meloxicam ） Boehringer Ingelheim 研发 镇痛、抗炎药 应用：犬骨关节炎、控制猪的术后疼痛等 t1/2:犬平均24h（1236h），猫15h，猪4h，马3h，牛13h Vd：0.3L/kg 蛋白结合率：97%,商品名：（Previcox R） Merial 公司研发，2004年欧洲上市 适应症：解热镇痛抗炎药 用于犬、马（食用马休药期26天） 也用于其他动物的发热、疼痛和炎症治疗。 药动学:犬内服片剂生物利用度约38%，Vd 3L/kg,蛋白结合率96%，犬的t1/2 68h 猫内服生物利用度60%，Vd 2 3L/kg， t1/2平均10h 马内服生物利用度79%，Vd 1 7L/kg， t1/230 40h,富罗可西（Firocoxib）,促生长剂,齐帕特罗（Zilpaterol) 商品名： Zilmax Intervet 公司研发，2006年在美国、巴西、墨西哥上市 适应症：肉牛育肥期最后的2040天 休药期 3天 复方制剂：齐帕特罗 + 莫能菌素,Improvac,Pfizer 研发 效能: 免疫制剂。提高饲料报酬1015%，减少脂肪 10%15%，增加瘦肉 用法：SC，注射2次，每次2ml，间隔4周注一次，宰前46周注第二次 无休药期,中兽药产品研发 中兽药的主要作用 对病原体作用：对病毒、细菌、寄生虫、 媒介昆虫等的作用 直接的抑制或杀灭作用 间接的作用（通过增强机体抵抗力）,抗炎作用 对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的影响 干扰花生四烯酸代谢 抑制炎症因子（组胺、5-HT、缓激肽等）效应 免疫抑制作用 抑制炎症细胞活动,免疫调节作用 促进细胞免疫 促进体液免疫 促进细胞因子的产生（IFN、IL-1、IL-2等） 活化补体 参与调节神经-内分泌-免疫（NIM）网络,抗氧化作用 提高SOD活性，减少自由基产生，抑制MDA生成 降低NO含量，调节NO介导的胸腺细胞氧化应激功能 使黄嘌呤氧化酶（XOD）的活性降低，降低组织损伤程度 提高谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）抗氧化防御系统功能，增强机体清除H2O2和-ROOH的能力,抗应激作用 促进热应激小鼠的IL-2平均灰度值( = ×100) ， 改善和加强了小鼠对高温环境的防御和适应能力 促进T细胞增殖和分化，如使胸腺的CD4+、CD8+T细胞数量增加 通过增强机体免疫机能，改善肠绒毛局部血液循环，增加对动物肠道的促动力效应 中药（附子）可使冷应激雏鸡NO含量、GSH-Px活性发生变化，具有明显抗冷应激作用,促生长作用 上述主要作用的综合作用 促进食欲、改善适口性 镇静作用 补充某些营养素,中兽药研发存在的