注射剂临床应用的溶媒选择课件

注射剂临床应用的溶媒选择及其注意事项,注射剂的分类,按系统： 按给药途径： 溶液型 皮下注射 乳化剂型 肌肉注射 混悬剂型 静脉注射（静脉大容量输液） 灭菌用粉针 其他（鞘内、关节注射等）,注 射 治 疗,优势： 药效迅速 不在胃肠道破坏，适于不宜口服的药物/病人 无首过效应，适于大量/快速在肝内代谢的药物 可产生局部定位作用 临床抢救和治疗重要而常用的手段,注射治疗,危害 药物本身存在的问题 不良反应多：吸收过程短或直接入血，ADR重或多。 注射剂中的不溶性微粒带来的危害：8m的粒子可沉积于肺部； 8m的粒子沉积于肝、脾、骨髓中，微粒进入体内，引起局部循环障碍、血栓、水肿、静脉炎、肉芽肿等,选择溶媒应注意的问题,溶解性 PH的变化 增溶剂浓度变化影响药物溶解度 盐析现象 对渗透压的影响,一、注射用原辅料 二、注射用溶剂 三、注射用附加剂,抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂,注射用水 注射用油 其他注射用溶剂,必须符合中国药典2010年版或国家药品质量标准所规定的各项要求,37C普鲁卡因pH-速度图,常用溶媒的PH值,中国药典.二部S.2010,NaCl 8.5g KCl 0.30g CaCl2 0.33g 乳酸钠3.1g NaCl 6.0g KCl 0.30g CaCl2 H2O 0.33g 乳酸钠3.1g NaCl 6.0g KCl 0.30g CaCl2 H2O 0.20g 无水葡萄糖50.0g,溶剂选择不当而引起不溶,在配药过程中会遇到如乳糖酸红霉素针在0.9% 氯化钠液中溶解不良，直接用生理盐水溶解药物会生成胶状物不溶解的情况，实际上红霉素乳糖酸盐本身可溶于水，在 0.9 % 氯化钠溶液中相当稳定，如果将粉针溶于注射用水中，再加到0.9% 氯化钠中则顺利溶解。,溶剂选择不当而引起不溶,又如阿奇霉素的配制按说明书要求为：将本药用适量注射用水充分溶解后，配制成 100mg/ml 的溶液，再加入到250ml 或500ml 氯化钠注射液或5% 葡萄糖注射液中，最终配制成 12mg/ml 的静脉滴注液。 有的注射用粉针都在配制时需要用特殊的溶剂溶解，配制时应用所附的专用溶剂溶解后再加入到输液中。盐酸阿霉素配置时，应先加注射用水溶解，再加入5 葡萄糖或生理盐水中使用。立止血也需要用配备的溶剂溶解，溶解后进一步稀释。因此对这些药物中配备的专用溶剂不要随便丢弃，或擅自用其他溶剂替代。,PH 对注射液稳定性的影响,PH变化引起的氧化还原反应：如抗坏血酸为一个含5元内酯环的烯二酸，其稳定PH为6.0,此时抗坏血酸和去氧抗坏血酸呈平衡状态，这个平衡混合物代表Vc，若PH升高，去氧抗坏血酸的内酯环发生碱催化水解，产生2,3-二酮基古罗酸，其钠盐呈黄色，进一步氧化产生2,3,4三羟丁酸和草酸，反应过程受金属离子，尤其Cu2+的催化。,盐 析,喹诺酮类药物，是一种在分子化合物，遇强电解质如氯化钠、氯化钾会发生同离子效应析出沉淀，因而禁与含氯离子的溶液配伍，应用葡萄糖注射液配制。甘露醇注射液为过饱和溶液，应单独滴注，如加入电解质如氯化钾，地塞米松等， 可加速甘露醇盐析产生结晶，并易引起电解质紊乱导致低血钾。,酸碱度改变而引起药物破坏，沉淀或变色,每种输液都有规定的ph 值范围，对所有加入的药物的稳定性都有一定影响。常用的溶媒有5或10葡萄糖注射液、0.9氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液等、其ph 值依次为3.25.5、3.55.5、4.57.0 。青霉素水溶液稳定的ph 值为6.0 6.5 用葡萄糖注射液配伍青霉素的内酰胺环水解而而使效价降低。青霉素类及其酶抑制剂中除苯唑西林等有耐酸性质，在葡萄糖液中稳定外，其余药物不耐酸，在葡萄糖注射液中可有一定程度的分解。 氨苄西林、阿莫西林在葡萄糖注射液中不仅被葡萄糖催化水解，还能产生聚合物，增加过敏反应。因此此类药物宜选用0.9% 氯化钠等中性注射液做溶媒。 头孢类的内酰胺环较青霉素类稳定，可与葡萄糖配伍。再如奥美拉唑为弱碱性药物，在酸性环境下不稳定，易分解变色，仅能与 0.9 %氯化钠或5%gs注射液配伍，且在0.9% 氯化钠溶液中较5% 葡萄糖稳定。,药物之间氧化还原反应 维生素k 类为一种氧化剂， 若与还原剂维生素 c 配伍， 则维生素k 被强还原剂维生素c 破坏，从而失去止血作用。因为维生素k为醌式结构物质，可被维生素c 还原破坏， 两类药物易溶于水且极性较大，相遇则发生氧化还原反应致作用减弱或失效。,钙离子的沉淀反应,钙离子可与磷酸盐，碳酸盐生成钙沉淀，钙离子除常用钙盐外，还存在于林格溶液，乳酸钠林格液等药物中。磷酸盐存在于地塞米松中，克林霉素磷酸酯，三磷酸腺苷等药物中，碳酸盐存于部分药物的辅料中。 头孢曲松不稳定与钙离子配伍生成沉淀，因而不易与葡萄酸钙，林格液，乳酸林格等含钙溶液配伍。头孢曲松与多种药物存在配伍禁忌，宜单独使用。 三磷酸腺苷与葡萄糖酸钙加入同一输液中使用，配液时会发生沉淀现象。,中药注射液配伍问题,中药注射剂成分复杂，容易受ph 等因素影响，而使溶解度下降或产生聚合物出现沉淀， 甚至可能与其它成分发生化学反应，使药效降低。 例如丹参川芎嗪不宜与碱性注射剂一起配伍。 双黄连针与氨基糖苷类及大环内酯类等配伍时易产生浑浊或沉淀。 中药注射液配伍时除了注意混合液外观发生的理化变化外， 有时也会出现虽然外观无变化，但用仪器实测配伍后不溶性微粒增加。如临床上有医生用参麦针与氯化钾一起配伍用这样容易导致中药内成分的盐析。因此在配制中药注射液时应按说明书规定的剂量，采用规定的输液载体，在输液配伍时由于没有足够的研究文献支持，宜单独使用。,中药注射液溶媒的选择,问题：中药注射液与输液配伍后，可能出现PH、澄明度的变化或不溶性微粒超标等. 危害：局部血管堵塞，供血不足，产生静脉炎和水肿、肉芽肿、过敏反应、热原样反应等,潜在危害较大。 中药注射液溶媒的选择也是用药安全的关键环节,例 1：清开灵注射液,清开灵注射液的PH质控在6.87.5； 其在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液中微粒数差异显著，在后者中比在前者中微粒数明显少.,例 2：葛根素注射液,葛根素注射液,质控PH3.6 与5%葡萄糖注射液配伍后的混合液PH变化较小 在0.9%氯化钠注射液中PH值下降2左右。,例 3：复方丹参注射液,主要成分为水溶性邻苯二羟基类化合物和脂溶性的丹参酮 与5%葡萄糖注射液配伍后，某些有效成分、微量杂质的溶解度变小，或发生氧化、聚合形成新的微粒析出结晶。 主张使用大容量的单剂量复方丹参注射液制剂，避免与其他注射液配伍，引起混合液不溶性微粒增加。,例 4：刺五加注射液,刺五加的主要化学成分之一为异嗪皮啶，属香豆素类. 与葡萄糖溶液配伍较与生理盐水配伍的微粒数少.,中药注射液溶媒的选择,以专用溶媒（3545%乙醇水溶液）先溶解,增溶剂浓度影响药物溶解度,水溶性差药物如地西泮、苯妥英、依托泊苷需加增溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等。 地西泮注射液（5mg/ml），每ml药物含丙二醇40%、乙醇10%、苯甲醇1.5%和水适量。药物稀释至某程度时会产生沉淀。如：地西泮2ml溶于20ml溶媒时，肉眼可见颗粒，溶于30ml溶媒时，浑浊；地西泮40ml溶于800ml溶媒时，混合液24h保持澄明。,盐析对注射液的影响,非电解质和弱水有机离子溶液中加入强电解质溶液，如Na+、K+、Ca2+等，药物水溶性下降，而产生沉淀。 甘露醇注射液（20g/100ml），为过饱和溶液，应单独滴注，若加入浓度较高的电解质，如KCl（1g/10ml），甘露醇出现盐析现象。,溶媒对渗透压的影响,胸腺肽1，组织胺丙种球蛋白，绒促性素，用0.9%氯化钠注射液作溶媒进行注射可减轻病人疼痛程度，比注射用水更适于临床应用。 青霉素、链霉素、氨苄青霉素、精破抗（TAT）皮试液，不宜用注射用水配制，因其出现假阳性率明显高于生理盐水为溶媒的皮试液。,注射剂中附加剂对药物配伍的影响,亚硫酸盐 酸/碱性附加剂 碳酸盐 葡萄糖酸钙 EDTA-2Na 聚山梨酯类 聚氧乙烯蓖麻油聚合物（ CrEL）,含亚硫酸盐(sulfites)附加剂的注射液,在注射液中作为抗氧化剂广泛使用，如维生素C，肾上腺素、地塞米松、多巴酚丁胺、多巴胺、去甲肾上腺素、苯肾上腺素、普鲁卡因胺、毒扁豆碱、丙泊酚、葡醛内酯、氨基酸输液、ATP注射液等。,例：葡醛内酯与维生素K3 两药配伍后，维生素K3注射液无明显的止血功能。,原因：葡醛内酯注射液内含的亚硫酸钠对抗Vk3止血作用，微量的亚硫酸盐可强烈延长凝血激酶部分的活化时间（aPTT），从而抑制凝血过程。,含酸/碱性附加剂的注射液,氨茶碱与VK3：氨茶碱含碱性附加剂乙二胺，可使VK3分解析出黄色结晶沉淀； 氨茶碱与VC：二者配伍易析出茶碱使溶液浑浊，又促进VC氧化分解，内酯环水解后，聚合呈色，混合液颜色加深；,含酸/碱性附加剂的注射液,氨茶碱与多巴胺：前者的乙二胺使后者氧化变色； 氨茶碱与尼可刹米：前者的乙二胺使后者水解为烟酸和二乙胺，而浑浊。,含酸/碱性附加剂的注射液,呋塞米与甲磺酸酚妥拉明：二者混合，前者的附加剂氢氧化钠与甲磺酸作用而出现浑浊。 乳酸环丙沙星与三磷酸腺苷二钠：前者因酸性附加剂，PH3.55.0，与后者混合。30min出现针状结晶。,含酸/碱性附加剂的注射液,乳酸环丙沙星与氨苄西林钠：前者因酸性附加剂，PH3.55.0，与后者（碱性药物），出现白色沉淀悬浮于溶液中；,含碳酸盐附加剂的注射液,头孢菌素类系酸性广谱抗生素，需碱性附加剂中和以提供适当的溶解度和生理上的耐受性。 例： 注射用头孢拉啶添加碳酸钠，与乳酸林格氏液等含钙的注射液配伍时，可生成碳酸钙沉淀而使溶液浑浊。,含葡萄糖酸钙附加剂的注射液,例：辅酶A 100U，地塞米松5mg，5%葡萄糖液500ml静滴。产生白色沉淀。 原因分析：辅酶A中的赋形剂葡萄糖酸钙与地塞米松中的磷酸盐发生相互作用，产生磷酸钙沉淀。 建议：将两种药物分别以250ml 5%葡萄糖液稀释，静滴。,含EDTA-2Na附加剂的注射液,例： 维生素C注射液与细胞色素C：前者含金属络合剂EDTA-2Na，后者是含铁卟啉的色蛋白，二者配伍，前者可络合后者的铁，而后者的铁又催化前者的分解，结果“两败俱伤”，有效量都下降。,含聚山梨酯(polysorbate) 的注射液,是复合维生素注射液、麻醉药依托咪酯、抗肿瘤药依托泊苷、多西他赛等的溶剂，其可能与其他注射剂相互作用 例：维生素K1与多巴胺:前者中的polysorbate 80 所含的聚氧乙烯基可与多巴胺结构中的两个邻酚羟基形成氢键结合，使多巴胺降效。,含聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL）的注射液,CrEL通过形成胶团将难溶药物，如抗肿瘤药物紫杉醇包裹在高疏水区,增加药物的溶解性。当配伍其他亲脂性药物，如：多柔比星、表柔比星、依托泊苷等，二者竞争性结合胶团的结合位点，使后者血中游离浓度降低，清除率降低，毒性增加。因此临床需要时，应将这些药物先于紫杉醇给药，以降低毒性。,注射剂中辅料或附加剂的不良反应：,聚山梨酯 丙二醇 苯甲醇 CrEL 亚硫酸盐 乙醇 聚维酮,聚山梨酯(polysorbate),是复合维生素、多西他赛等药物的溶剂，用药时常发生过敏反应，表现为低血压、支气管痉挛，面部潮红，皮疹，呼吸困难，心动过速，发热，寒战等。 对红细胞膜稳定性有一定影响，浓度达0.012%时，红细胞几乎全部破裂，故有学者主张，凡有polysorbate 助溶的制剂均需进行溶血试验。,聚山梨酯(polysorbate),对心血管系统有明显的影响：使心率减慢，血压下降；作用于平滑肌，使血管扩张。 国内还有polysorbate诱导过敏反应，促进癌细胞生长和扩散的报道。,丙二醇(propylene glycol),丙二