临床药理学18章内分泌及代谢性疾病

第十八章内分泌及代谢性疾病用药的临床药理,糖尿病定义,糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷及（或）胰岛素作用缺陷引起的以血糖水平增高为特征的代谢性疾病。慢性高血糖将导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。,糖尿病新诊断,糖尿病新诊断标准与旧标准的比较 糖尿病新诊断标准 糖稳态受损期,糖尿病诊断新旧标准比较,旧标准：WHO1980年制定，1985年修订 新标准：ADA（1997），WHO专家组评议认可（1998），WHO西太平洋地区推荐（1999），中国糖尿病学会建议（1999.10） 1. 将FPG的诊断分割点由7.8mmol/L（140mg/dl）降至7.0mmol/L（126mg/dl）。 2. OGTT负荷后2小时血糖值诊断分割点仍如旧，为11.1mmol/L（200mg/dl）,糖尿病诊断新标准,关于新标准的解释,1.糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或者2小时OGTT血糖值。 2.标准中数值为静脉血浆葡萄糖水平，用葡萄糖氧化酶法测定。如用毛细血管及（或）全血测定葡萄糖值，则诊断分割点有所变动。 3.糖尿病症状指急性或慢性糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱表现。 4.对无急性代谢紊乱情况者诊断糖尿病时，不能依据一次血糖测定值，必须在另一日复测核实。如复测未达标准，则应随访复查。 5.急性应激情况下可出现暂时血糖增高，不能依次诊断为糖尿病，须在应激过后复查。,糖尿病前期糖调节受损（IGR）,任何类型糖尿病（DM）的糖尿病前期状态,空腹血糖受损（Impaired Fasting Glucose,IFG) 糖耐量受损(Impaired Glucose Tolerance,IGT，原称糖耐量减退或糖耐量低减) IFG及IGT可单独或合并存在,糖调节受损（IGR）两种状态,IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病诊断标准,糖尿病新分型,1. 最初：以NDDG（1979）为基础，WHO（1980），IDDM与型糖尿病及NIDDM与型糖尿病通用。 2.WHO（1985）修订，删去型及型糖尿病名称，保留IDDM及NIDDM，增加了营养不良相关糖尿病（MRDM）类型 3.最新：WHO（1998）评议。新分型包括临床阶段及病因分型两方面。,糖尿病新分型中的临床阶段,指无论病因类型，在糖尿病自然病程中患者的血糖控制状态可能经过的阶段：,糖尿病新分型中的病因分型 (WHO咨询报告，1999),1. 1型糖尿病（胰岛细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏） A.免疫介导性 B.特发性 2. 2型糖尿病（以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足及以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗） 3. 其他特殊类型糖尿病（详见后） 4. 妊娠糖尿病,病因分型其他特殊类型糖尿病,A. 细胞功能的遗传缺陷 染色体12 肝细胞核因子1（HNF-1 ）基因，即MODY3基因。 染色体7 葡萄糖激酶（GCK）基因，即MODY2基因。 染色体20 肝细胞核因子4（HNF-4 ）基因，即MODY1基因。 线粒体DNA 常见为tRNALeu（UUR）基因nt3243AG突变 其他,病因分型其他特殊类型糖尿病（续1）,B.胰岛素作用的遗传缺陷 A型胰岛素抵抗，小精灵样综合征及Rabson-Mendenhall综合征：胰岛素受体基因的不同类型突变 脂肪萎缩性糖尿病 其他 C.胰腺外分泌疾病：胰腺炎、创伤/胰腺切除术后、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化、血色病、纤维钙化性胰腺病及其他,病因分型其他特殊类型糖尿病（续2）,D.内分泌腺病：肢端肥大症、Cushing综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺机能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮瘤及其他 E.药物或化学物诱导：Vacor（杀鼠剂）、戊脘眯、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、 肾上腺素能激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、 干扰素及其他,病因分型其他特殊类型糖尿病（续3）,F.感染：先天性风疹、巨细胞病毒感染及其他 G.免疫介导的罕见类型：僵人综合征、抗胰岛素受体抗体及其他 H.伴糖尿病的其他遗传综合征：Down综合征、Turner综合征、Klinefelter综合征、Wolfram综合征、Friedrich共济失调、Huntington舞蹈病、Laurence-Moon-Biedl综合征、强直性肌营养不良、卟啉病、Prader-Willi综合征,糖尿病新分型,1型糖尿病（胰岛细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏） A.免疫介导性 B.特发性,免疫介导1型糖尿病 指有任何自身免疫机制参与证据的1型糖尿病,1.HLA基因DQA、 DQB、 DQR位点的某些等位基因或其组成的单倍体型频率增高或者减少 2.体液中存在针对胰岛细胞的单株抗体 3.易伴随其他自身免疫病，如Graves病，桥本甲状腺炎及Addison病 4.多发生于青少年，但可发生于任何年龄 5.很少肥胖，但肥胖并不能排除本病的可能性 本型因免疫介导使胰岛细胞破坏而发病。起病缓急不一，儿童多较急，成人多缓起（成人隐匿性自身免疫糖尿病，LADA）,特发性1型糖尿病,指在某些人种如美国黑种人及南亚印度人所见特殊类型 起病时呈1型糖尿病表现，但病程中多不需用胰岛素控制血糖 没有胰岛细胞自身免疫损伤的证据 研究尚不多，其他种族是否存在本型尚不明,2型糖尿病,胰岛素抵抗为主 胰岛素分泌不足为主,2型糖尿病（1）,占我国糖尿病群体中的大部分，是分类中定义上最不明确的一个类型 2型糖尿病可以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足；或以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗，提示2型糖尿病仍是一种异质情况，今后仍可能有患者陆续从2型范围分出归入其他类型,2型糖尿病（2）,2型糖尿病多于成年尤其是45岁以上起病，多数起病缓慢，半数以上发病时无明显症状，由健康普查发现。由发现时慢性并发症的检出情况看，查体时可能已有510年的病史 患者多数无需依赖胰岛素而达到代谢控制或赖以生存，但在诱因下可发生酮症患者可伴全身肥胖及体脂分布异常（腹型肥胖） 常有家族史，但遗传因素参与的方式及性质复杂，尚需研究,年轻的成年发病型糖尿病（MODY）,Maturity Onset Diabetes of the Young WHO1999年新分型建议将MODY归为特殊类型糖尿病中的细胞功能缺陷糖尿病之一，即单基因突变致胰岛细胞功能的遗传缺陷引起的糖尿病 具2型糖尿病表现，但发病年龄早，一般25岁，呈常染色体显性遗传的共同特点 MODY的病因有遗传异质性，到1999年止已定位6种突变基因,年轻的成年发病型糖尿病（MODY）的治疗,根据对糖代谢影响的轻重程度给予不同的治疗。 轻者不需要降糖药，单纯饮食控制即可 较重者需要口服降糖药或胰岛素控制血糖以预防和减少糖尿病的并发症,线粒体基因突变型糖尿病,结合国内外报道，本病有如下临床特征： A. 母系遗传； B.起病早，多40岁，但亦有迟至81岁才起病。体重正常或消瘦，BMI常24； C.胰岛细胞功能日趋减退，患者常发生继发性磺脲类药物失效而需改用胰岛素治疗，但酮症不多见； E.常伴神经性耳聋，耳聋的发生可晚于2型糖尿病数年，有时程度较轻而易被忽略，亦可不伴2型糖尿病而单独存在。 F.可伴其他系统如眼（眼外肌麻痹、视网膜色素变性）、神经（癫痫、卒中样表现）、骨骼肌（肌力减退、近端肌萎缩、肌肉疼痛）、心脏病变等线粒体基因突变的其他表现； G.常伴有肾脏损害。,糖尿病的治疗原则,糖尿病的饮食治疗 糖尿病的运动治疗 糖尿病的药物治疗 糖尿病的自我监测 糖尿病的宣传教育,糖尿病的饮食治疗,1 纠正代谢紊乱，使血糖、血脂达到或接近正常值并消除症状 2 防止或延缓血管或神经并发症的发生与发展 3 维持成年人的正常体重，使肥胖者减重，消瘦者增重 4 保证儿童和青少年的正常发育并能维持较强的体力活动,原则： 1 按理想体重及工作性质计算总热量。 2 适量的碳水化合物 3 合理的脂肪摄入量 4 适量的蛋白质摄入量 5 丰富的膳食纤维 7 合理的餐次分配,糖尿病的运动治疗,1. 意义： 纠正高血糖，增加胰岛素作用的敏感性，改善脂代谢紊乱，减少体重，提高运动能力，改善生活质量，增强心理适应能力。 2. 运动量评估： 运动量适宜，运动后有微汗，轻松愉快，稍感乏力，休息后可消失，次日体力充沛。 3. 不宜进行运动的情况：合并糖尿病并发症，糖尿病视网膜病变（有眼底出血倾向），心肺功能不全，血压高未控制心脑梗塞急性期，其他严重并发症，不宜空腹运动。,糖尿病的药物治疗口服治疗药物,磺脲类口服降糖药 胍类降糖药 a-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂,磺酰脲类,适用对象:2型糖尿病，有胰岛素分泌者,血糖，尤其是空腹血糖较高者。体重较轻或正常者。 副作用 低血糖症：最常见也最危险 体重增加：未及时调整饮食和运动者 消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见。 皮肤过敏反应：不常见，较轻 血细胞减少：偶见 神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失调等，也不常见,苯甲酸衍生物类 非磺脲类胰岛素刺激物，与磺脲药受体相同，作用机制、适用对象及副作用与磺脲药相似。 特点 起效快，消失快（1h达最大血药浓度，半衰期1h） 药物 瑞格列奈,那格列奈,。,双胍药 6h内吸收，达峰时间12h，半衰期48h 适用对象 各型糖尿病，食欲较为旺盛者。 体重较重者。 年龄不太大，无乳酸增高之虞者。 副作用 乳酸性酸中毒：降糖灵剂量大， 老年， 心、肺、肝、肾病变及缺氧者易发生。 消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等。 肝、肾损害：肝、肾功不全者。 药 名 二甲双胍,-葡萄糖苷酶抑制剂,代表药物：阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖 。 药理作用：竞争性抑制小肠刷状缘壁细胞-葡萄糖苷酶，降低多糖及蔗糖分解生成葡萄糖，从而阻止不易吸收的多糖化合物转变为易吸收的单糖，减少并延缓其吸收。 适应证: 用于控制餐后高血糖，适用于1、2型糖尿病患者，可提高单纯饮食治疗的疗效。 不良反应：胃肠道不适，如气胀、软便、腹泻、轻微腹痛。,胰岛素增敏剂,代表药物：罗格列酮、吡格列酮、达格列酮 。 药理作用：激活过氧化酶体增殖激活受体，增加效应细胞对胰岛素的敏感性；还能降低胰岛素抵抗，保护胰岛B细胞。 适应证: 主要用于经饮食控制和锻炼治疗后效果仍不满意的2型糖尿病患者。 不良反应：主要有肝毒性、体重增加、水肿、但低血糖和胃肠道反应发生率低。,糖尿病胰岛素治疗,目的：利用外源性胰岛素模拟出正常胰岛素的血流动力学 创造成几乎正常的血糖波动 避免低血糖 适应症：1型糖尿病（胰岛素绝对不足） 2型糖尿病 A 酮症酸中毒与急性并发症时 B 口服液继发失效 C 严重感染或在应激状态下 D 显著消瘦者 E 严重糖尿病慢性合并症 F 妊娠期,副作用：A 低血糖 B 体重增加 C 过敏反应 D 皮下脂肪萎缩（注意更换部位） 胰岛素注射部位： A上臂的外上侧 B 脐周45cm以外 C 臀部的外上侧 D 大腿的外上侧,DM自我监测,糖尿病的主要对策是改善以控制血糖为中心的代谢异常及对并发症的防治,学会对病情合理的自我监测.积极参与治疗,实际达到理想病情控制,保持相对高质量生活的最佳途径.,1 根据病情选择合适的血糖监测频率,初发及调整药物治疗者.每周至少4次(空腹 餐后 睡前相结合) 病情不稳 妊娠糖尿病 胰岛素治疗:,每天至少4次 并每隔4天观察一次当天血糖谱 病情稳定:每月8-12次,2 设立切实可行的血糖控制目标,老年患者:血糖控制不宜过严过低,以免发生低血糖 妊娠糖尿病 年轻患者:按医生要求严格控制血糖,2型糖尿病控制目标,3 确保血糖检测准确性,注意仪器使用条件 保证试纸有效性 养成良好操作习惯 在医生指导下调整治疗方案,糖尿病的宣传教育,糖尿病教育的重要性 糖尿病治疗要求达到的目标,糖尿病教育的重要性,糖尿病是一种终身性疾病，这就要求病人具备与糖尿病终身相伴的知识和能力。 糖尿病是一种可影响全身的疾病，其治疗目标是防止急性糖尿病并发症，避免和减慢糖尿病慢性并发症的发生和发展，保证和改正