治疗中枢神经系统退行性疾病药(8版)
药学院药理教研室药学院药理教研室 治疗中枢神经系统退行性疾病药治疗中枢神经系统退行性疾病药 Drugs for the treatment of degenerative disease in central nervous system “neuro”-nerve cells (neurons) “degeneration”-a process of losing structure or function 2 Neurodegeneration is the umbrella term for the progressive loss of structure or function of neurons, including death of neurons The architecture of the neuron A dying neuron Factors contributing to degeneration of nigrostrial DA-ergic neurones causing PD Grippe Essential of Medical Pharmacology 5st Ed. (2003) 3 4 中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病 PD (Parkinsons diseasePD (Parkinsons disease） AD (Alzheimerss diseaseAD (Alzheimerss disease） HD (Huntington diseaseHD (Huntington disease） ALS (amyotrophic lateral sclerosis ALS (amyotrophic lateral sclerosis ） 一组由慢性进行性中枢神经组织退行性一组由慢性进行性中枢神经组织退行性 变性而产生的疾病的总称。包括变性而产生的疾病的总称。包括: : 5 我不是植物人，只是全身渐渐不能动了我不是植物人，只是全身渐渐不能动了 我有话要说，只是说不出来我有话要说，只是说不出来 我很想吃东西，但是不能吞咽我很想吃东西，但是不能吞咽 我很想抓痒，但是手不能动我很想抓痒，但是手不能动 我很想活动，但是脚站不起我很想活动，但是脚站不起 我头脑清楚，但是只有眼睛会动我头脑清楚，但是只有眼睛会动 请让我安宁地活着、尊严地死去。请让我安宁地活着、尊严地死去。 在我的梦里，我能爬上高高的山峰在我的梦里，我能爬上高高的山峰 在我的梦里，我是一名真正的武士在我的梦里，我是一名真正的武士 在我的梦里，我能抚摸我美丽的长发在我的梦里，我能抚摸我美丽的长发 在我的梦里，我能去任何想去的地方在我的梦里，我能去任何想去的地方 在我的梦里，我能亲吻我的爱人在我的梦里，我能亲吻我的爱人 在我的梦里，我不会被困在坚固的壳里在我的梦里，我不会被困在坚固的壳里 在我的梦里，我与渐冻人毫不相干在我的梦里，我与渐冻人毫不相干 但是，我就要走远，但是，我就要走远， 因为在现实中，我就是一个渐冻人。因为在现实中，我就是一个渐冻人。 台湾作家沈心慧台湾作家沈心慧 Stephen William Hawking 6 degenerative disease in central nervous system 帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease，PD） 阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD） There is no cure for PD and AD. 7 治疗药物治疗药物 随着社会发展和人口老龄化的出现，本组随着社会发展和人口老龄化的出现，本组 疾病已成为继心血管疾病和癌症之后疾病已成为继心血管疾病和癌症之后，严严 重影响人类健康的第三位因素。重影响人类健康的第三位因素。 但除但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和患者通过合理用药可延长其寿命和 改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果 均不理想。均不理想。 本章重点介绍治疗帕金森病的药物。本章重点介绍治疗帕金森病的药物。 第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药 (Anti-Parkinsons disease Agents) 帕金森病帕金森病(Parkinson (Parkinson disease, PD)disease, PD)，又称震颤，又称震颤 麻痹麻痹(paralysis (paralysis agitants)agitants)，是锥体外系，是锥体外系 功能紊乱引起的一种慢性功能紊乱引起的一种慢性 中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病 。18171817年由英国人年由英国人James James ParkinsonParkinson首次描述。首次描述。 Dr. James Parkinson (1755-1828) 1817 “involuntary tremulous motion” “pass from a walking to a running pace” “shaking palsy” Parkinsons Disease Parkinsons Disease （ （paralysis agitansparalysis agitans） ） 9 10 病因分类病因分类 原发性原发性 动脉硬化性动脉硬化性 脑炎后遗症性脑炎后遗症性 化学药物中毒性化学药物中毒性 有相同的主要症状，总称有相同的主要症状，总称帕金森综合征帕金森综合征 11 如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行 性加重，严重影响生活质量。性加重，严重影响生活质量。 震颤：震颤：静止性震颤静止性震颤 “搓丸样搓丸样”动作；动作； 肌强直：肌强直：肌张力增高肌张力增高，“面具脸面具脸” 、“齿轮状强直齿轮状强直” ； 运动障碍：运动障碍：“主动运动缓慢主动运动缓慢”“”“写字过小症写字过小症”“”“语言单调语言单调”； 共济失调共济失调：“姿势与平衡异常姿势与平衡异常”，“三屈征三屈征”；“慌张步慌张步 态态”； 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理， 甚至卧床不起。甚至卧床不起。 典型症状（典型症状（Character signsCharacter signs） 12 13 14 Drawing of a Parkinson's disease patient face showing hypomimia. Hypomimia（masked face） Micrographiasmall Handwriting 15 16 Clinical Stage 17 多巴胺学说多巴胺学说 黑质纹状体多巴胺能神经黑质纹状体多巴胺能神经胆碱能神经功胆碱能神经功 能失衡能失衡 多巴胺能神经多巴胺能神经以以 DA DA 为递质，对脊髓前角为递质，对脊髓前角 运动神经元起运动神经元起 抑制抑制 作用作用 胆碱能神经胆碱能神经以以 Ach Ach 为递质，对脊髓前角运为递质，对脊髓前角运 动神经元起动神经元起 兴奋兴奋 作用作用 正常情况下二者处于平衡状态正常情况下二者处于平衡状态 【发病机理【发病机理】 What happens in Parkinsons disease? Normal: excitatory pathway and inhibitory pathway keep a balance in controlling the motor function Parkinsons Disease: substantial nigra neurons die so the balance is thrown off 18 黑质黑质 纹状体纹状体 19 The key steps in the synthesis and degradation of dopamine and the sites of action of various psychoactive substances at the dopaminergic synapse 20 tyrosine hydroxylase L-amino acid decarboxylase , AADC Levodopa Levodopa Dopamine MAO-B Selegiline Amantadine Reuptake Amantadine Bromocriptine Pergolide D2-receptors (-) (-) (+) (+) Central DA-ergic Drugs The Principles of Medical Pharmacology (1994) 21 22 一、拟多巴胺类药一、拟多巴胺类药 【多巴胺的生化变化】【多巴胺的生化变化】 左旋酪氨酸（来自血液）左旋酪氨酸（来自血液） 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶 左旋多巴左旋多巴 多巴脱羧酶多巴脱羧酶 多巴胺多巴胺 MAO和和COMT 高香草酸高香草酸 23 （一）多巴胺前体药一）多巴胺前体药 左旋多巴（左旋多巴（LevodopaLevodopa，L L- -dopadopa） L-dopa DADA 脱羧酶脱羧酶 外周外周DA DA 不良反应不良反应 中枢中枢DA DA 治疗作用治疗作用 体内过程体内过程 问题：为什么不能直接补充问题：为什么不能直接补充DA？ 24 Why were used combination with L-dopa and carbidopa? 心宁美心宁美 25 【药理作用及应用药理作用及应用】 抗帕金森病特点：抗帕金森病特点： 起效慢：用药起效慢：用药2 23 3周获显效，周获显效，1 16 6月月 获最大疗效。获最大疗效。 对轻症及较年轻患者疗效优于重症及年老对轻症及较年轻患者疗效优于重症及年老 体弱者。体弱者。 对肌肉僵直及运动困难疗效较好对肌肉僵直及运动困难疗效较好, ,对肌肉对肌肉 震颤疗效差。震颤疗效差。 对抗精神病药引起的帕金森综合征无效。对抗精神病药引起的帕金森综合征无效。 26 胃肠反应：恶心、呕吐、食欲减退胃肠反应：恶心、呕吐、食欲减退 心血管反应：体位性低血压、心律心血管反应：体位性低血压、心律 失常、心动过速。失常、心动过速。 运动过多症和症状波动运动过多症和症状波动 精神障碍：焦虑、失眠、恶梦、狂精神障碍：焦虑、失眠、恶梦、狂 躁、妄想、抑郁等。躁、妄想、抑郁等。 【不良反应不良反应】 27 视频视频 28 【药物相互作用药物相互作用】 V VititB B6 6能增强脑外多巴能增强脑外多巴脱羧酶脱羧酶的作用的作用 而增加本品不良反应。而增加本品不良反应。 吩噻嗪类抗精神病药可阻断中枢多吩噻嗪类抗精神病药可阻断中枢多 巴胺受体引起帕金森综合征，对此巴胺受体引起帕金森综合征，对此 本品无效。本品无效。 29 卡比多巴卡比多巴 carbidopacarbidopa 卡比多巴与左旋多巴卡比多巴与左旋多巴（110110或或1 14 4） 心宁美（心宁美（SinemetSinemet） （二（二）左旋多巴的增效剂左旋多巴的增效剂 外周外周多巴脱羧酶多巴脱羧酶抑制抑制药药 与左旋多巴合用提高疗效，减少副与左旋多巴合用提高疗效，减少副 作用。作用。 1.1.AADC inhibitorsAADC inhibitors 30 视频视频 31
