基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践

基于感染危险分层的 血液科抗真菌治疗理念及临床实践,提 纲,血液病是一组异质性的疾病，发生IFD的风险不尽相同,1. ONCOLOGY 2001;15(3):351-369,1960s/1970s研究中IFI的发生率1,注：由于化疗药和支持治疗的巨大进步，上述数据不能反映目前某种疾病发生IFD的风险。但正因如此，却可以反映在缺乏相关治疗的情况下，疾病本身发生IFD的风险。,SEIFEM-2004研究中IFI的发生率2,1999-2003年在意大利18个血液中心进行的回顾性队列研究，共包括11802名新诊断的恶性血液病患者。,2. Haematologica 2006; 91:1068-1075,中国：IFD发生率在不同疾病人群中有所不同,血液化疗患者IFI的发生率1,CAESAR研究：在中国35个血液中心进行的前瞻性、多中心、观察性研究。共入选4192名患者（4889个化疗疗程），平均40.7岁,Tumour Biol. 2015;36(2):757-767;,移植患者IFI的发生率2,2. Clin Microbiol Infect. 2012;18(10):997-1003;,同胞相合移植,单倍体移植,北京大学人民医院进行的单中心研究：2007-2010年共入选连续的1042名患者，其中390名接受同胞相合移植，652名接受单倍体移植。IFD总体发生率为5.8%。,P=0.007,血液病患者中影响IFD发生率的其他危险因素,Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30,基础疾病,恶性血液病 allo-HSCT,与基础疾病相关的因素,其他,环境因素,先天免疫状态,气候 房屋装修 居住条件 吸烟或大麻 污染的食物或香料 宠物、盆栽植物及园艺 住院期间无HEPA过滤空气,糖尿病 铁过剩 创伤、烧伤 肾功能损伤 代谢性酸中毒 既往有呼吸系统疾病,中性粒细胞减少 癌症进展 GVHD 化疗 激素 T细胞抑制剂,Toll样受体多态性 C型凝集素受体多态性 甘露糖结合凝集素多态性 血纤维蛋白溶酶原多态性 其他多态性？,中国恶性血液病化疗患者中发生IFI的高危因素 （CAESAR研究，2015）,Tumour Biol. 2015;36(2):757-767;,CAESAR研究：在中国35个血液中心进行的前瞻性、多中心、观察性研究。共入选4192名患者（4889个化疗疗程），平均40.7岁,性别,粒缺程度,既往IFI史,基础疾病,化疗阶段,留置静脉导管,白蛋白,真菌预防治疗,由于基础疾病及其他因素的影响，不同血液病患者发生IFD的风险不尽相同。 鉴于IFD的临床预后不佳，有必要正确评估血液病患者的IFD风险。,对于血液病患者IFD“高危因素”的认识： 如何应用？,临床中，尽管也有感染风险的意识，但是主观性较强；当前，推行基于感染风险的IFD分层治疗策略，有利于规范化的对患者进行管理。,基于感染危险分层 的血液科抗真菌治疗理念备受关注,Risk stratification is a recommended starting point for managing patients with fever and neutropenia.,危险分层是粒缺伴发热患者临床管理的起点,Br J Haematol. 2000;110(2):273-284,Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30,PLoS One. 2013;8(9):e75531,Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,2014 Blood文章：针对急性白血病患者提出基于IFD感染危险分层的治疗理念,Blood. 2014;124(26):3858-3869,Blood杂志“How I Treat”系列（2014年12月）； 巴西里约热内卢联邦大学医院Nucci M教授和美国辛辛那提大学血液/肿瘤科Elias Anaissie教授分享了“急性白血病患者如何治疗IFD”的临床经验，包括：,急性白血病患者发生IFD新的危险分层； 关于预防、诊断、治疗的动态策略； 强调预处理及治疗后15天的早期、个性化干预；,急性白血病患者发生IFD的风险（预处理）,Blood. 2014;124(26):3858-3869,e-TRM：早期治疗相关的死亡风险,急性白血病患者发生IFD的风险（治疗后15天）,Blood. 2014;124(26):3858-3869,提 纲,2000年提出的血液病患者发生IFI的危险分层,粒缺程度，诊断，移植类型，皮质激素用量，化疗类型和之前的真菌定植是分层的主要标准。,Br J Haematol. 2000;110(2):273-284,2012年，另一个免疫抑制患者发生IFI的危险分层,Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30,2013年， 首次探索血液病患者IMD风险预测模型,PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531,意大利单中心研究，分为两个阶段：,回顾性分析 (2005-2008),前瞻性验证 (2009-2012),840名恶性血液病患者、1709次住院； 收集17个发生IMD的流行病学和治疗相关危险因素的数据； 通过多元回归分析，得到与确诊或临床诊断IMD相关的独立危险因素的加权风险评分,855名恶性血液病患者、1746次住院；,通过多元回归分析， 得到与IMD相关的独立危险因素的加权风险评分,PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531,以6为评分切点可有效区分 IMD低风险(5%)患者,PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531,IMD发生率（%）,P0.001,加权风险评分的理想切点,2009-2012年入院后90天内IMD发生率,2014年，血液患者IFD危险分层受到权威推荐,2014澳大利亚/新西兰血液/肿瘤患者抗真菌药物临床应用共识指南1,1. Intern Med J. 2014;44(12b):1283-1297; 2. Intern Med J 2008; 38:468476; 3. Crit Rev Microbiol 2012; 38:203216; 4. Blood. 2014;124(26):3858-3869,2014指南在2008年版本基础上更新2，新版中增加了“IFD危险分层”章节； 以严格的评估标准对全球抗真菌治疗指南的质量和方法学进行比较，澳大利亚/新西兰指南名列前茅3，因此新版中增加“危险分层”相关内容有重要的指导作用；,2014 Blood杂志How I Treat系列：急性白血病患者如何治疗IFD4,专门针对急性白血病患者提出新的危险分层；,血液病患者IFD的危险分层,Pfizer Confidential 19,2014澳大利亚/新西兰血液/肿瘤患者抗真菌药物临床应用共识指南,Intern Med J. 2014;44(12b):1283-1297,2014澳大利亚/新西兰血液/肿瘤患者抗真菌药物临床应用共识指南,Intern Med J. 2014;44(12b):1283-1297,儿童血液病患者IFD的危险分层,2014 Blood杂志： 进一步细化急性白血病患者发生IFI的危险分层,Blood. 2014;124(26):3858-3869,CR：完全缓解；e-TRM：早期治疗相关死亡,2014 Blood杂志： 明确指出急性白血病患者中发生IFI的高危人群,AML：细胞遗传学/基因突变谱不利；WBC50000/L；继发性白血病；MDS或既往血液病6个月 ALL：细胞遗传突变谱差；WBC 30000/L；免疫分型,白血病状态,达CR可能性低,中性粒细胞减少,ANC500/uL，持续 7天；MDS相关的吞噬功能缺乏,难治/复发、初发诱导,慢性阻塞性肺病、吸烟、呼吸道病毒感染,既往曲霉病 ± 气道曲霉菌定植,器官功能障碍,预处理期间,病原真菌暴露,治疗后,ANC10天,年龄65岁(AML)、35岁(ALL),宿主因素,Blood. 2014;124(26):3858-3869,综上所述,近年来，基于IFD感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念日益受到重视； 操作上各种分层方法尽管有所不同，但总体来说，下列是血液科常见的IFD高危患者：,急性白血病初发诱导,急性白血病难治/复发,重症MDS,allo-HSCT,既往曲霉感染史,粒缺持续时间长,3周；or 5周,器官功能障碍,COPD、吸烟、呼吸道病毒感染,提 纲,2000年提出的 不同危险分层患者的抗真菌治疗策略,NR（not-related）：不相关；,Br J Haematol. 2000;110(2):273-284,随着早期诊断技术的发展，治疗策略会右移，举例：高/中危，如AML，未来可能不需要预防,2009年法国PREVERT研究： 比较了不同危险分层血液病患者的治疗策略,Clinical Infectious Diseases. 2009; 48:10421051,研究对象,法国13个教学医院(2003.4-2006.2) 入选293例接受化疗或自体造血干细胞移植的血液恶性病患者； 预期粒缺时间10d，既往无明确IFD病史；,患者随机分组； 分层 诱导 vs 巩固 vs 干细胞移植 是否有抗真菌预防治疗,经验性治疗组： 发热驱动* (N=150),前瞻性、随机、开放标签、非劣效研究：,诊断驱动治疗组：诊断驱动# (N=143),* 广谱抗菌药物治疗下持续粒缺伴发热4天以上； # 粒缺伴发热外，还包括多种临床、影像学和实验室标准，如存在临床和影像学证实的肺炎或鼻窦炎，出现休克症状，皮肤病灶提示真菌感染，不明原因的中枢神经系统症状，腹膜炎，肝脏或脾脏脓肿，严重腹泻，每周2次监测GM试验阳性,主要终点：粒缺恢复后14d的总生存率(OS),PREVERT研究结果,1. Clinical Infectious Diseases. 2009; 48:10421051; 2. Adapted from ECIL-3 2009 Slides,9.1%,2.7%,总生存(OS)率：经验性治疗组为97.3%，诊断驱动治疗组为95.1%，差异无统计学意义； IFD发生率：诊断驱动治疗组明显高于经验性治疗组（9.1% vs. 2.7%, P0.02），特别是粒缺15天后两组明显分开；,1. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:10421051; 2. 中华内科杂志 2015年54卷03期 228-231页,P0.01,P0.01,经验性治疗,DD,诱导治疗阶段,经验性治疗策略可以显著降低IFD的发生，具有更好的保护性治疗效果2,巩固治疗阶段,诊断驱动治疗降低抗真菌药物的使用，同时与经验性治疗相比IFD发生率无统计学差异2,急性白血病不同治疗阶段，真菌治疗策略 有所不同,中国血液病患者真菌防治指南（第4版）： 不同危险分层的患者，适于不同抗真菌治疗策略,中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,与经验治疗相比，两种治疗策略各有侧重，诊断驱动治疗更适合于发生IFD风险较低的患者。,高危患者：早期经验性治疗,高危患者：经验性治疗药物选择的综合考量,患者情况,理想的 抗真菌药物,病原体,药物特性,感染部位,粒缺伴发热患者，70%的致命性感染与肺部浸润的管理有关,Blood. 2014;124(26):3858-3869,中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,经验性治疗的同时也要积极寻找真菌感染证据(中国血液病患者真菌防治指南，第4版）,在进行经验治疗的同时，也应积极寻找感染病灶、进行微生物学和影像学检查，如真菌培养、非培养的微生物学检测、胸部CT等，患者情况允许时也应进行纤支镜或活检等检查，以利于