高等药物化学(一)
高等药物化学,杨 健 副教授 昆明理工大学生命科学与技术学院 合成药物化学研究室,前言,一 药物化学的概念或定义(1) 药物化学(Medicinal Chemistry)是研究用于预防,诊断和治疗人和动物疾病的化合物(药物)的设计和制造的学科.药物化学涉及生物活性物质的发现,开发和鉴定, 以及在分子水平上对生理活性物质的作用机制的研究.药物化学主要以药物研究为主,对一般生理活性物质也进行研究,同时也包括对药物及其关联物质代谢物的研究(IUPAC).,药物化学的概念或定义(2) 药物化学是一门发现与发明新药,合成化学药物,阐明药物化学性质,研究药物分子与机体细胞生物大分子之间相互作用规律的综合性学科(郑虎教授主编,药物化学-第六版). 药物化学的概念或定义(3) 药物化学是以辨证唯物的观点和(现代科学)方法研究化学药物制备原理,生物效应与机制,构效关系(SAR, Structure-activity relationship)以及寻找新药方法与途径的一门学科(彭司勋主编,药物化学-第三版),二 药物化学的任务和工作内容,研究(化学)药物的制备方法与原理 研究药物分子的理化性质如性状,稳定性,溶解性等 研究药物分子化学结构与生物活性/药理活性的关系(SAR, Structure-activity relationship) 研究药物分子与机体细胞生物大分子相互作用机制 研究药物分子在机体内的代谢过程 研究发现新药的途径与方法 其它等等.,三 药物化学的两个阶段,本科阶段: 学习掌握药物化学课程基本内容, 按照临床药理分类和化学结构分类进行各类别药物的学习,熟悉各类别药物(特别是代表药物)的化学结构与特征, 药物作用机制, 代表药物的名称,性状描述,理化性质,体内代谢, 构效关系以及合成制备方法等. 熟悉药物化学学科特点,了解药物化学学科的一些基本理论, 新技术, 新方法与发展方向. 研究生阶段: 以从事药学工作和药物研究与开发为导向, 系统地学习药物化学学科的近现代基础理论, 药物研究的一般规律,原理和方法, 熟悉当代药物化学学科的新技术,新方法与新特点.,四 常用药物化学参考书目与杂志(1),参考书目: 1)郑虎 主编 药物化学 第六版 人民卫生出版社 2)彭司勋 主编, 药物化学 第三版 化学工业出版社 3)David A. Williams; Thomas L. Lemke. Foyes Principles of Medicinal Chemistry FifthEdition 4)邱辍百 主编 药物设计学 高等教育出版社 5)张万年 主编 现代药物设计学 中国医药科技出版社 6)徐文芳 主编 新药设计原理与方法 中国医药科技出版社 7)Richard B. Silverman 主编, 郭宗儒译 有机药物化学 (第二版) 化学工业出版社 8) Camille-Georges Wermuth; et al. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press, in London,四 常用药物化学参考书目与杂志(2),期刊杂志: 中国药物化学杂志 药学学报 中草药 中国海洋药物 中国药科大学学报* Journal of Medicinal Chemistry Tetrahedron/Tetrahedron Letters Bioorganic Medicinal Chemistry/ Bioorganic Medicinal Chemistry Letters Current Medicinal Chemistry Journal of Natural Products 专利参考(略),第一章 现代新药的发现途径（一）先导化合物的发现,引言 先导化合物的发现和优化是 现(当)代发现新药的前提! 传统的药物发现过程:经验式 近代的药物发现过程:经验半经验式 现代的药物发现过程:由经验半经验向理论指导设计转化 当代的药物发现过程:理论指导设计,1 先导化合物的发现方法 1.1从天然生物活性物质中发现先导化合物,次代谢产物(Secondary metabolites),1 先导化合物的发现方法 1.1从天然生物活性物质中发现先导化合物,1 先导化合物的发现方法 1.1从天然生物活性物质中发现先导化合物,1 先导化合物的发现 1.2 组合化学方法产生先导化合物,概念: 组合化学(Combinatorial Chemistry)是用数学组合原理以交替轮作的方式,按照一定的顺序共价键和分子结构各构件,批量合成不同分子实体化合物库的一种方法. 用途: 可以在很短的时间内(如一个星期内)合成得到上万个化合物分子以满足高通量药理筛选.筛选时以各混合物形式筛选,假定在活性表现最高的子库中含有活性最高的化合物分子 组合化学研究工作的三个阶段: 1)组合库的设计与合成 2)活性筛选 3)产物识别 三个阶段均可由计算机控制自动操作. 组合合成技术: 混分法(mix-split method) 其它方法(如多中心法,茶袋法,等),混分法(mix-split method)原理: 也称一珠一肽法.按照最后一组的活性测试结果后,按逐次回溯追查活性化合物的化学结构.,1 先导化合物的发现 1.2 其它组合化学技术简介,组合生物催化(Combinatorial Biocatalyst): 将生物催化与组合化学相结合,利用酶或微生物催化技术,将先导化合物分子衍生产生拟天然的化合物群(库). 组合生物合成(Combinatorial Biosynthesis): 通过遗传操作将合成天然产物(活性产物/次代谢产物)的酶基因经混合,匹配和交换导入到微生物细胞中,从而可由微生物发酵产生非天然的天然产物群(库) 上述结合生物技术的组合化学技术极大地丰富了天然化合物库, 保持并增加了天然化合物库的分子多样性,提高化合物库质量.,1 先导化合物的发现 1.3 高通量筛选产生先导化合物,概念:高通量筛选(High-throughput screening)系利用自动化技术和放射性配体置换试验和酶抑制试验(或荧光测定技术), 可以同时(或在短时间内)对成千上万甚或上百万个化合物分子进行多种生物学靶体(Targets)进行活性筛选,以发现先导化合物. 技术环节或构成: 1)自动化操作系统 2)分子, 细胞水平的高特异性筛选模型 3)高灵敏度的检测系统 4)化合物库 5)数据处理系统 高内涵筛选(High-content screening): 系指在保持细胞结构和功能完整的前提下,尽可能同时检测被筛化合物对细胞生长, 分化,迁移,凋亡,代谢,以及信号传导的影响, 在筛选过程中即了解该化合物关于活性, 毒性以及成药性.,1 先导化合物的发现 1.4 虚拟筛选发现先导化合物,概念: 虚拟筛选(Virtual Screening)系利用分子模拟(molecular modeling)等理论计算方法和高性能计算机, 从化合物数据库中搜索出新的可以生物学靶体结合,具有潜在生物学活性的化合物,再经合成验证活性,从而发现先导化合物. 操作方式: 1)基于靶点结构的虚拟筛选(Target-based virtual screening) 全新药物设计(De novo drug design) 基于靶点结合位点的数据库搜寻(Site-directed database searching) 2)基于配体结构的虚拟筛选(Ligand-based virtual screening) 关键词: molecular docking/pharmacophore,1 先导化合物的发现 1.5 以生物化学为基础发现先导化合物,1 先导化合物的发现 1.5 以生物化学为基础发现先导化合物,1 先导化合物的发现 1.5 以生物化学为基础发现先导化合物,1 先导化合物的发现 1.5 以生物化学为基础发现先导化合物,1 先导化合物的发现 1.5 其它以生物化学为基础发现先导化合物,血管紧张素转换酶抑制剂 白三烯受体拮抗剂: 普伦司特 H2 受体拮抗剂 葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 叶酸代谢拮抗剂 磺胺类抗菌药/甲氨喋呤 其它(略),1 先导化合物的发现 1.6 基于临床副作用发现先导化合物,1 先导化合物的发现 1.6 基于临床副作用发现先导化合物,1 先导化合物的发现 1.6 基于临床副作用发现先导化合物,1 先导化合物的发现 1.6 基于临床副作用发现先导化合物,1 先导化合物的发现 1.7 基于药物代谢发现先导化合物,1 先导化合物的发现 1.7 基于药物代谢发现先导化合物,1 先导化合物的发现 1.8 药物合成中间体作为先导化合物,1 先导化合物的发现 1.9 幸运发现先导化合物,1 先导化合物的发现 1.9 幸运发现先导化合物,
