正性肌力药物在急性心衰的临床应用(北大陈炜)

正性肌力药物在急性心衰的临床应用,北京大学第九临床医学院 北京世纪坛医院重症医学科 陈 炜,Framingham Heart Study (1948-1988) in Atlas of Heart Diseases,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,生存率 (%),心衰诊断后时间（年）,心衰心血管病的杀手,心衰患者生存率,0 2 4 6 8 10,急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因,中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期,据调查，我国心衰死亡患者有59%是死于 急性心力衰竭！,血流动力学改变仍然是心力衰竭发生的始动因素,而且血流动力学改变贯穿心力衰竭病程的始终,血流动力学恶化是心力衰竭预后恶劣的标志,针对血流动力学状况的恶化采用利尿,扩管,强心治疗常常可用于帮助患者改善症状度过急性期,为B-受体阻滞剂和ACEI等改善预后的药物使用创造条件和争取时间,因此针对血流动力学的治疗应当成为心力衰竭治疗计划的一部分.,2008 ESC Guidelines (EHJ),急性心力衰竭的治疗目标,反应良好 病情稳定，开始利尿剂、 ACEi/ARB，B阻滞剂,扩容改善前负荷 正性肌力药（多巴胺）,血管扩张剂 正性肌力药物 （多巴胺、米力农、 左西孟旦）,血管扩张剂（硝酸酯 、硝普钠、脑钠素） 左西孟旦,SBP90mmHg,SBP90-100mmHg,SBP100mmHg,反应不好 正性肌力药物 血管加压素 机械支持 考虑肺动脉导管(PAC),吸氧NIV呼吸机 袢利尿剂/扩血管 临床评估,根据收缩压决定急性心力衰治疗策略,2009ACC/AHA心力衰竭指南,正性肌力药物的种类,一、洋地黄毒甙类 ACC/AHA2005年指南建议级别 I类-IIA类 二、非洋地黄毒甙类 肾上腺素.去甲肾上腺素.异丙肾上腺素. 多巴酚丁胺（多巴胺） 2. 磷酸二酯酶抑制剂 米力农 氨力农 3. 钙增敏剂 Levosimendan,Stevenson, L. W. Circulation 2003;108:492-497,2005 ESC 急性心衰指南,急性失代偿心衰，其症状、临床过程、预后与血流动力学障碍密切相关，纠正血流动力学障碍是针对治疗的目标，正性肌力药物是挽救生命的有用药物 对最初治疗无反应的病人，应根据其临床和血流动力学特征进行进一步的特殊治疗。这包括在严重的心衰失代偿时使用正性肌力药或钙增敏剂，或心源性休克时使用正性肌力药 Class a Level C,2005-欧洲心脏学会急性心衰指南,多巴酚丁胺 否 2-20g/kg/min（+）,多巴胺 否 3g/kg/min:肾脏作用（+）,3-5g/kg/min：正性肌力作用（+）,5g/kg/min：（+），血管升压剂,米力农 25-75g/kg/min，10-20min 0.375-0.75g/kg/min,Enoximone 0.25-0.75g/kg 1.25-7.5g/kg/min,Levosimendan 12g/kg/mina 10min 0.1g/kg/min，最低为0.5g/kg/min,最高为2g/kg/min,去甲肾上腺素 否 0.2-1.0g/kg/min,肾上腺素 苏醒时可静注1mg,3-5min 0.05-0.5g/kg/min,后可重复，气管内给药不鼓励,Eur Heart J 2005;26:384-416,2007年中国慢性心力衰竭诊断治疗指南,1.能够改善预后的药物: ACEI 受体阻滞剂 ARB Aldo 2.能够改善症状的药物: 利尿剂 地高辛 儿茶酚胺类 磷酸二酯酶抑制剂 硝酸酯类 硝普钠 二氢吡啶类钙拮抗剂,2008年ESC心衰指南推荐的正性肌力药物剂量,4.5.2.3 正性肌力药物 当患者主要表现为低心排综合征或同时存在充血和低心排量时，可考虑使用静脉正性肌力药物（如多巴胺、多巴酚丁胺和米力农）。这些药物有助于缓解重度收缩性心功能不全和扩张型心肌病患者由灌注不良导致的症状，并保护终末器官功能。 正性肌力药物对于血压相对较低以及对血管扩张剂和利尿剂治疗不耐受或无效的患者最有价值。 对伴低心输出量或低灌注表现的血压下降考虑进行更积极的静脉治疗。多巴酚丁胺需要- 受体以发挥其正性肌力作用，而米力农不需要。因此，对业已接受- 受体阻滞剂维持治疗的患者应慎重考虑。而且，米力农对体循环和肺循环血管均有扩张效应。,2010年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南,应用指征： 1.低心排综合征（伴症状性低血压或CO降低，伴有循环淤血的患者） 2.血压较低和对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤为有效 选择药物： 洋地黄类、多巴胺、多巴酚丁胺（a类，C级） 磷酸二酯酶抑制剂（b类，C级） 左西孟旦（a类，B级） 正在应用受体阻滞剂的患者不推荐应用多巴胺和多巴酚丁胺,中华心血管病杂志 2010年3月第38卷第3期,2011急性心衰国际上血管扩张及正性肌力药物应用和剂量,table.3 Dosing of iv Vasodilators and inotropes,Madication initial dosage Typical Dosage Range Adjustment increment,Milrinone loading dose 50g/kg, 0.25-0.75g/kg/min Adjustment usually,infusion 0.25g/kg/min not recommended,Nitroglycerin 10g/min 5-200g/min， 10-20g/min every 5-15min,硝普钠 0.2g/kg/min 0.5-5.0g/kg/min 0.25-0.5g/kg/min every 5-15min,Nesiride loading dose 2g/kg, 0.01-0.03g/kg/min , 0.005g/kg/min bolus 1g/kg,Am J Health-Syst Pharm-Vol 68 jan 1,2011,多巴酚丁胺 2.5-5g/kg/min 2.5-20g/kg/min 2.5-5g/kg/min every 5-15min,infusion 0.01g/kg/min every 3 hr to maximum dose,磷酸二酯酶同功酶的研究,磷酸二酯酶同功酶抑制剂的研究,PDE最多的同功酶是PDEIA、PDEIB、PDEII、PDEIII、PDEIV和PDEV，它们的作用是: 1.PDEIA对cGMP的亲和力高于cAMP,对cGMP水解作用强; 2.PDEIB对cAMP和cGMP亲和力相同; 3.PDEII与cAMP和cGMP亲和力均较低,此酶水解cAMP的活性被高浓度的cGMP激活; 4.PDEIII与PDEII正相反;（米力农，西洛他唑） 5.PDEIV因对cAMP亲和力远高于cGMP,而被称为cAMP特异性PDE; （阿那格雷） 6.PDEV因对cAMP亲和力远低于cGMP,而被称为cGMP特异性PDE，（西地那非）,磷酸二酯酶同功酶III及抑制剂的研究,PDE3 家族由位于染色体 12 和 11 上的 PDE3A、PDE3B两个基因组成。与其他 PDE 家族最大的区别是 PDE3 的催化结构域含有一个插入片段，该插入片段由 44 个氨基酸构成，影响着 PDE3 的三级结构、催化活性以及抑制剂选择性 PDE3 的主要的亚分类包括 PDE3A 和 PDE3B 两类。实验表明 PDE3A 是控制血小板聚集、心脏功能的主要亚型。此外，PDE3A 还与外周血管松弛性有关, 因此增加加对PDE3 亚分类的选择性可能能够降低临床应用的副作用。 根据不同 PDE3A 的 N 端氨基酸序列不同，PDE3A 又可分为三个亚型（ PDE3A1、PDE3A2、PDE3A3）其中，心肌中广泛分布的亚型是PDE3A2 和 PDE3A3,因此开发PDE3A 亚型选择性抑制剂对于治疗心血管疾病具有良好的前景。,Cell Signal，2007,19 :1765 71 J Biol Chem，2002, 277 ： 38072 8 Acta Pharmacol Sin 2009,30:1-24,氨力农、米力农、伊诺昔酮、西洛他唑、CI-914、CI-930、LY195115都对血管平滑肌具有一定的舒张作用。米力农和氨力农主要对冠状血管、脑血管和肾动脉有效。西洛他唑对股动脉的作用明显优于肾动脉。 研究表明，血管紧张素 II 和异丙肾上腺素可以诱导心肌细胞凋亡，其机制与 PDE3 活性下降有关。因此，维持 PDE3一定的活性可能是治疗心衰的新策略。此外，PDE3 抑制剂与 受体抑制剂的联合应用也能降低治疗的副作用.,Proc Natl Acad Sci USA，2005，102（ 41） ： 14771 6 Expert Opin Pharmacother，2007，8（ 13） ： 2135 47,磷酸二酯酶同功酶III及抑制剂的研究,PDE同功酶选择性PDE种类,表、 PDE同功酶及选择性PDEI PDE同功酶 选择性PDEI I KS505a,Vinpocelin II EMP-1 III SK&F94120、SK&F94836、(siguazodan)、 Org9935、CI-930.amrinone.mirinone.cliastamine. motapizone.enoxamine IV RP73401.RO20-1742.roplipram.denbufylline V SK&F95654.zaprinast ,PDE同功酶在不同种系气道平滑肌分布,表、 PDE同功酶在不同种系气道平滑肌分布 种系 组织平滑肌 PDE同功酶 犬 气管 IV 牛 气管 I、III 、IV 豚鼠 气管 III 、IV 人 气管 IV 人 支气管 III、 IV 、V ,磷酸二酯酶抑制剂(PDEI）的研究,磷酸二酯酶抑制剂茶碱-治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(50年) 作用机制:PDE抑制,拮抗腺苷受体,刺激儿茶酚胺分泌,抑制炎性介质,诱导B淋巴细胞(BC)凋亡,增加抑制性T淋巴细胞(TC)的数量和活性等, 表现舒张气道平滑肌,强心,利尿,增强膈肌张力和增强免疫功能等， 治疗哮喘的作用是确切的,但因缺乏选择性,对胃肠、中枢神经系统和心血管的副作用较大. 随着对PDE同功酶的研究深入,其选择性抑制剂逐步被开