天然药物化学-总论08-2

植物药的研究现状及前景 各种色谱技术的应用，大大加快新化合物发现的速度（P3以生物碱为例） 微量活性成分的研究（蚕蛾醇、沙海葵毒素） NMR、MS、X-Ray crystal analysis等技术的大幅度改善，使得结构测定用的样品量大大降低（515mg）,植物药的起源 植物药发展阶段,中西医药结合创造新医学、新药学 据1981年的资料统计，建国以来共研制新药104种，其中来自动、植物有效成分或成分结构改造的有61种（占58.6%） 创制的新药64种中，有18种是中草药中新发现的有效成分,进入新世纪， 植物药的再度兴起，一个有目共睹的事实是：环境污染、生态平衡失调、医源性与药源性疾病激增、老年化社会降临、疾病谱改变、医学模式转变等，在这情况下，人们必然想到植物药，一个“崇尚自然”、“回归自然”的大潮汹涌而至。 我国已加入WTO，中药面临机遇及“洋中药”的挑战,主要来自日、韩及东南亚等国家,中国的中医药学、日本的汉方医药学(也称东洋医学)以及韩国的韩医学均起源于中国的传统医学。在发展过程中，三者相互影响，相互借鉴，相互推动。特别是中医药学的发展状况对汉方医药学、韩医学的发展有着重大的影响。,。,挑战：“洋中药”抢占国内市场，每年进口已超过1.5 亿美圆而我国每年出口的中成药和中药材 （占大多数） 仅6亿美元，占国际市场3% （原因 ） 机遇：每年国际市场天然药物和保健食品容量约40 亿美元我国有传统的中草药优势，只要加大 投入，研制出具有国际先进水平的品种，就 会迅速占领场,针对目前洋中药出尽风头，而国产中医药却面临“中国原产，韩国开花，日本结果，欧美收获”的尴尬现状，全国政协十届一次会议上，政协委员们发出强烈呼吁：要加快中医药的现代化步伐，光大传统的中医药理论。,因此，提出中药要走现代化！,5 研究天然药物目的,*控制药物质量，提高疗效 中药作为一种天然药物，其品种、产地、采收季节、储存条件等都可影响药材有效成分的生物合成、积累及保持，进而影响制剂质量稳定，临床疗效也随之不同。如： 麻黄在春季麻黄碱（平喘、发汗的有效成分）含量少，夏季89月含量最高，随之含量又降低。,茵陈蒿 三国时期,当时黄疸病流传较广,华佗花了三年时间对茵陈蒿的药效作了反复试验,决定用春三月的茵陈蒿嫩叶施治,救治了许多病人。因此他还编了一句顺口溜:三月茵陈四月蒿,五月就当柴火烧. 嫩茎叶可供食用。清明节之际，正是茵陈蒿风华正茂之时，上坟祭祀的人们络绎不绝，顺便采集茵陈蒿治病或是解馋。白蒿的吃法有许多，一是吃包子、团子做馅，二是掺进玉米面蒸窝头，还可以清拌豆腐都挺好吃。,*寻找新药，发现新用途 发现新药源：如抗菌消炎的小檗碱，最初是从毛茛科植物黄连中得到的，后来在小檗属的三颗针、防己科的古山龙、芸香科的黄柏等中也有此成分； 结构改造：青蒿素（P5）蒿甲醚、蒿乙醚 人工合成：可卡因（先导化合物）普鲁卡因 人工半合成：橙皮苷木犀草素,6 天然药物化学在我国新药创制中的作用,建国以来，我国药品生产以仿制为主，但目前我国已实施对化学物质和药品的专利保护，药品生产必须尽快实现从仿制向创新的转轨。,(1) 寻找新药或活性先导化合物,可卡因(Cocaine),普鲁卡因(Procaine),据1981年统计，建国以来研制新药104种，其中来自植物、 动物有效成分及改构共61种，占58.6% 。,(2) 天然化合物是治疗重大疾病药物的重要来源,抗肿瘤药物的研究,治疗老年痴呆症药,抗心、脑血管病药,抗艾滋病药,糖尿病药,抗病毒药物,计划生育药物,通过药理筛选寻找具有细胞毒性和抗癌活性的天然化合物； 近年来随着分子生物学发展所建立起来的作用机制-生物活性筛选法是以酶、受体、DNA及RNA等为直接靶点的抗肿瘤新药筛选方法; 具有快速、经济、简便、有效等优点，是目前从天然产物中寻找新型天然药物先进的筛选方法。如：以蛋白激酶C（PKC），DNA聚合酶，拓扑异构酶，B淋巴细胞和T淋巴细胞为靶点寻找新结构的研究 作用于细胞周期或细胞凋亡过程的活性成分、肿瘤血管生成抑制剂及对多药耐药肿瘤细胞有效的新化合物的研究。,抗肿瘤药物的研究 基于以下3个方面：,脑内M1和M2受体进行性降低是脑功能减退的重要原因之一，纠正脑M系统异常是治疗老年痴呆症的重点之一。,治疗老年痴呆症药,一些中药据临床研究表明，对老年痴呆症患者有一定的疗效，其活性成分对脑M2受体有上调作用，并且作用机制与受体拮抗剂不同，是一类新型的M受体药 以此为出发点研究、阐明其提高M2受体密度所需结构特点，从而提出首选的基本结构，为寻找和开发M受体调节药，特别是M2受体调节药既有重要意义，也有良好前景。,心脑血管病发病率呈现日趋增高的趋势，近年来人们对心脑血管病致病原因有了进一步的了解。 如血管栓塞与血浆中纤维蛋白原升高有关，而具有活血化瘀功能的中药其化学成分可降低血浆纤维蛋白原并使病情得到缓解。 可以预见，这类成分可以通过结构改造成为治疗血管栓塞的药物。,抗心、脑血管病药,艾滋病是世界性传播的病毒性传染病，死亡率高，至今仍无有效的药物和治疗方法。 世界卫生组织推测，21世纪艾滋病的高发区将由美洲和非洲地区转移到亚洲地区。 抗艾滋病药的研究基于以下3个方面：,抗艾滋病药, 一些中药有抗病毒疗效，而一些中药有提高、改善和 调节自身免疫而达到稳定的生物功能的特性； 采用清热解毒、凉血驱湿中药对艾滋患者进行治疗， 其症状明显改善； 根据艾滋病发病机制，HIV复制过程需要逆转录酶的理 论，研究发现某些中药具有极强的病毒逆转录酶抑制 活性，因此致力于中药抗艾滋病毒的治疗药物或活性 成分的研究，具有中国特色和广阔前景。,(3) 海洋、地区、民间及其天然资源的研究与开发扩大了新药的来源,为了得到结构新颖的化合物，已有越来越多的人将注意力转向以前较少研究的领域： 我国海域辽阔，生物物种丰富。海洋生物中发现了多种结构新颖的化合物，其中不少有很好的生物活性。 海洋药物的研究也越来越受到国家有关部门和科研人员的重视，在目前陆地植物发现新骨架化合物几率急剧下降的形势下，海洋生物成为作用机制新颖、化学结构多样化的新药或先导化合物的来源； 各地区均有特产药材或植物，立足于本地资源的开发研究，补充了新化合物和部分活性化合物的来源；,民间药用资源是我国中药的宝库之一，各少数民族积累了不少天然药物用药经验。深入研究其活性成分，极有可能发现治疗疑难病症的新药； 苔藓植物是高等植物中最低级的类群，全世界约有2 300种，我国约有2 100种。近年来对苔藓的研究发现，其具有大量的高活性抗霉菌、肿瘤生长抑制等活性的结构新颖的化合物。开发利用这一丰富的植物资源，对发现和创制新药具有重要意义。,一些植物含有高活性的化合物，但含量极微，若开发利用，天然资源很块就会枯竭。 其合成、半合成及生物合成技术的研究是解决供需矛盾的途径之一，如抗癌药物紫杉醇、长春新碱，高效乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲，抗疟药青蒿素等的合成、半合成及生物合成技术的研究。,(4) 天然活性化合物的合成、半合成及生物合成技术研究提供了不依赖自然资源的新药,随着科学技术的发展，一些过去未知的植物微量成分被发现，其中不乏具有较强生物活性的成分，如人参和三七中的环肽，可能是一类新型活性成分；大蒜水溶性成分的研究，可为动脉粥样硬化疾病的新药研究提供先导化合物。 此外，某些植物作为药用已有较长的历史，经研究发现了其化学成分的新活性，为这些植物增加了新的用途，如丹酚酸抗脂质过氧化、抗溃疡作用；苦楝中的楝烷化合物抗癌作用等。,(5)传统中药的深入研究使其在新药开发中重新发挥重要作用,(6) 整理、发掘祖国医药学宝库,生物活性成分或指标性成分 防病治病原理的探索、 新资源的开发和利用、合理采集、妥善贮藏、合理炮炙、 剂型改进、真伪鉴别、质量控制,(7) 植物化学分类学的研究,利用植物的亲缘相关性 改变传统的形态分类方法,(8) 发展和丰富天然有机化学理论,我国天然药物资源丰富，并且天然药物的应用 有着悠久的历史。加强天然药物的研制是缩小 与国际先进水平的差距、减少入世给我国制药 产业带来的影响的重要选择。 从天然药物中筛选并开发出具有我国自己知识 产权的新药的潜力是巨大的。,总之,天然化合物在其他方面的开发应用,在饮食方面的开发应用:营养型向滋补、保健型发展 (药食同源) 在日用消费品方面的开发应用: A.中药美容化妆品:槐花所含芸香甙对X射线有保护作用，用 其制成的化妆品适于长期野外工作者和接触放射线的人员 使用 B.中药牙膏 :草珊瑚牙膏、两面针牙膏等 C.中药型卷烟：罗布麻烟、薄荷烟等 在兽药及饲料方面的开发应用:淫羊霍,Thank You!,两种医学过去在思路和方法上存在分歧：,我国传统医学是从临床 经验对疾病发生、发展 的认识，通过自然哲学 概括的。,西方医学则是从解剖学、 组织学、生理、生化等物 质科学为基础去剖析病理 过程中的各个环节和有关 物质的变化的。,中医药理学是人种药理学。,西方药理学是由分子到细胞 模型，再到动物模型，在外 推到人。,next,中医注重整体治疗,中医学重视调理,中医善于利用多成分、多重作用的综合效果。,西医注重对症治疗,西医注重进攻,西医强调单一成分、单靶点、表现一种特定的药理作用。,最近出现转机,next,在20世纪后期，西方医学总结了开发药物治疗中的正反2个方面的经验。 发现对防治肿瘤、心血管病等的长期研究没有得到预期结果，发现进攻这些疾病的战略和战术有很大问题，开始认识到调整和干预病理过程中的某些主要环节是首要的，这样，便越来越接近中医的治疗准则，因而为中西医药融合提供客观条件。,back,超临界流体萃取技术( Supercritical Fluid Extraction,SFE) 半仿生提取法(Semi-bionic Extraction,SBE) 泡沫分离技术(Foam Separation Technique,FST) 分子印记技术(Molecular Imprinting Technique, MIT),back,1906, 俄,Tsweet, 碳酸钙为吸附剂,石油醚为洗脱剂 1931, 德,Kuhn and Lederer, 氧化铝,碳酸钙为吸附剂 1940, 提出了液液色谱法,如逆流分配 1952, James and Martin, 提出气液色谱理论 20世纪60年代, 高效液相色谱出现,1 特点：与经典溶剂提取法比较，不用有机溶剂，而是选用一种称为超临界流体（SF）的物质替代有机溶剂提取。 2 优点：1） 可在低温下提取，“热敏性”成分尤其适用。 2）无溶剂残留，对作为制剂的中药提取物的提取是一大 优势。 3）提取与蒸馏合为一体，无需回收溶剂。 4）具选择性分离。 3 超临界流体（SF）：指处于临界温度（Tc）和临界压力（Pc）以上，介于气体和液体之间的、以流动形式存在的物质。 超临界状态是指当一种物质处于临界温度和临界压力以上的状态下，形成既非液体又非气体的单一状态，称为“SF”。此时其流体密度近似液体、黏度近似气体，其扩散力比液体大增，介电常数也随压力增加而增加。其浸透性优于液体，因而比液体有更佳的溶解力，有利于溶质的萃取，特别是性质不稳定、易热分解的物质的提取。,next,4 常见的SF：有二氧化碳、一氧化亚氮、六氟化硫、乙烷、庚烷、氨、二氯二氟甲烷等。 其中最常用的为二氧化碳。二氧化碳的特点：临界温度接近室温（Tc=31.3），临界压力也较低（Pc=7.37Mpa），无色、无毒、无味，不易燃，化学惰性，廉价，易制成高纯度气体。故在SFE中最常用。 5 二氧化碳-超临界流体的溶解能力规律： 在超临界状态下，CO2对不同溶质的溶解能力差别很大。其取决于溶质的极性、沸点、分子量。 (1)对亲脂性、低沸点成分溶解能力强，如挥发油、烃类、醚类、酯类等。 (2)成分极性基团（如OH、COOH）越多，越难提取。如糖类、氨基酸的萃取压力要4×104Pa以上。 (3)成分分子