神经病学第十八章神经系统遗传性疾病

神经病学,第十八章 神经系统遗传性疾病,第一节 遗传性共济失调,第二节 遗传性痉挛性截瘫,第四节 神经皮肤综合征,第三节 腓骨肌萎缩症,第十八章 神经系统遗传性疾病,由于遗传物质异常或由遗传因素决定 单基因病、多基因病、染色体病及线粒体病 可在任何年龄发病，多在小儿或青少年期起病 具有家族性和终生性特点 不少疾病的病因和发病机制尚未阐明,概 述,以神经功能缺损为主要临床表现 我国神经系统单基因遗传病患病率约109.3/10万 神经系统遗传代谢性疾病以种类多、发病率低 致残、致畸及致愚率很高 治疗困难,概 述,是否具有家族遗传性 再发风险率是多少 发病受环境因素影响的大小 预防或延缓疾病发生的可能性,概 述,产前和症状前诊断 基因诊断和治疗,贯穿遗传病的诊断和治疗等过程,概 述,在有血缘关系的个体之间有一定的发病比例 一种遗传病一般不延伸到无亲缘关系的个体 每一疾病有特定的发病年龄和病程 疾病的发生在单卵双生较异卵双生者为高,第十八章 神经系统遗传性疾病,概 述,概 述,家族性,共同的环境因素,遗传病,家系,散发,常染色体隐性遗传纯合子发病 常染色体显性遗传首次突变发病,遗传病也不是一定都有家族性,概 述,概 述,减数分裂复制不稳定,基因表达产物功能异常,概 述,低钾性周期性麻痹 CACNL1A3 钙通道 遗传性共济失调 CACNL1A4 钙通道 原发性癫痫 CHRNA4 钾通道,钙、钠、钾和氯通道功能改变,编码离子通道蛋白亚基的基因突变,概 述,糖原病-GPUT基因突变 糖原贮存异常或分子结构异常 粘多糖病-IDUA基因突变 酸性粘多糖分子不能降解,基因突变,酶活性降低或缺乏,物质正常代谢障碍：,额外产物毒性,概 述,家族性老年性痴呆,APP基因突变,淀粉样斑块,家族性帕金森病,a-synuclein基因突变,路易氏小体,克雅病（Creutzfeldt-Jakob disease）,-PrP,PrP,概 述,Menkes病 肝豆状核变性病,铜离子在不同组织器官中沉积或缺乏 神经功能缺陷,P类ATP酶的金属转运蛋白基因突变,概 述,单基因病,多基因病,染色体病,线粒体基因病,4,1,2,3,概 述,单个基因发生碱基替代、插入、缺失、重复或动态突变,常染色体显性遗传病(AD) 常染色体隐性遗传病(AR) X-连锁显性遗传病(XD) X-连锁隐性遗传病(XR) Y连锁遗传病(Y-linked inheritance disease),概 述,1,单基因病,1,概 述,又称多因子病 一个主基因和其他基因加上环境因子共同作用 多个微效基因共同参与加上环境因子引起,概 述,多基因病,2,癫痫 偏头痛 帕金森病 阿尔茨海默病 脑动脉硬化症,概 述,染色体数目或结构异常所致,常见的染色体病,先天愚型(Down综合征),体细胞中多了一个21号染色体 21-三体性,概 述,染色体病,3,常见的线粒体基因病,线粒体肌病 线粒体脑肌病,线粒体DNA发生变异所致 呈母系遗传,概 述,线粒体基因病,4,发病年龄早 进行性加重 家族聚集现象 认知、行为和发育异常 语言运动障碍 多系统、多器官和多功能障碍,普遍性症状,概 述,眼底樱桃红斑提示黑朦性痴呆,皮肤牛奶咖啡斑提示神经纤维瘤,面部血管纤维瘤提示结节性硬化症,角膜K-F环提示肝豆状核变性,特征性症状,概 述,角膜K-F环,面部血管纤维瘤,临床资料收集,系谱分析,常规辅助检查,遗传物质和基因产物检测,概 述,发病年龄和性别 疾病进展 多系统和多功能障碍 独特的症状和体征,初步提出神经遗传病的可能,概 述,是否为遗传病 是单基因/多基因/线粒体遗传 是显性/隐性遗传 有无遗传早现现象,画出的系谱图,概 述,假肥大型肌营养不良 血清肌酸激酶,肝豆状核变性 血清铜和铜蓝蛋(CP) 、尿铜,概 述,强直性肌营养不良 EMG,脊髓小脑性共济失调 头颅/脊髓MRI,影像学检查,Add Title,腓骨肌萎缩症、线粒体脑肌病 肌活检,病理学检查,神经电生理,概 述,染色体检查,DNA诊断,基因产物检测,概 述,染色体数目异常和结构畸变,21-三体性-先天愚型 大Y-症状性癫痫,患者及家庭成员 多次流产的妇女及其丈夫 精神发育不全伴体态异常者 疑似患儿及其双亲,适用人群,染色体检查,概 述,主要针对单基因遗传病,单个基因发生碱基替代/插入/ 缺失/重复/动态突变,例,Xp21Dys基因缺失,假肥大型肌营养不良,14q32.1MJD-1基因动态突变,遗传性共济失调,DNA诊断,概 述,有症状患者 症状前患者 基因携带者 高危胎儿 (产前诊断),DNA诊断适用人群,DNA诊断,概 述,针对已知基因产物的遗传病,分析特定蛋白,例,假肥大型肌营养不良症,例,免疫法测定肌细胞膜的抗肌萎缩蛋白(Dys)含量 肌活检检测Dys缺失或异常,基因产物检测,概 述,缺乏有效的治疗方法,针对遗传缺陷采取替代疗法,对症治疗、康复、手术矫正,神经营养,基因治疗(gene therapy),替换、增补或校正缺陷基因,肝豆状核变性,青霉胺排铜,苯丙酮尿症,低苯丙氨酸奶粉,苯丙氨酸降氨酶,概 述,通过避免近亲结婚 推行遗传咨询 携带者基因检测 产前诊断、选择性流产,概 述,第一节 遗传性共济失调,Hereditary Ataxia,慢性进行性共济失调 家族遗传背景 小脑损害为主的病理改变 伴有复杂多变的多系统损害所导致的症状和体 征高度的临床异质性,遗传性共济失调,临床表现,遗传方式和致病基因及位点,复杂性小脑共济失调,小脑皮质性共济失调,脊髓小脑性共济失调,性连锁遗传性共济失调,常染色体隐性遗传性共济 失调,常染色体显性遗传性小脑 性共济失调,伴有线粒体疾病的共济失调,遗传性共济失调,Friedreich(1863)首先报道,人群患病率是2/10万,欧美地区多见,最常见的常染色体隐性遗传性共济失调,一、Friedreich 型共济失调,第一个突变部位,9q13-21.1frataxin蛋白编码基因,内含子区内 GAA三核苷酸扩增突变,病人重复扩增66个拷贝，正常人42个,第二个突变部位,9p23-11错义突变,重复扩增的次数越多，症状越重，发病年龄越早,一、Friedreich 型共济失调,基因突变的后果,形成异常螺旋结构 抑制基因的转录,frataxin蛋白表达水平 减少和功能丧失,一、Friedreich 型共济失调,frataxin,铁在线粒体中集聚,增加线粒体对氧 化应激的敏感性,一种线粒体基质蛋白,调节线粒体内铁的 内环境,自由基的释放介导 细胞死亡,一、Friedreich 型共济失调,脊髓变细，尤其是胸段,后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性,背根神经节和Clarke柱的神经元丢失,有髓纤维脱失，纤维性胶质细胞增生,心肌纤维肥厚变性,大脑、脑干、小脑相对不受累或受累较轻,一、Friedreich 型共济失调,足距增宽 站立不稳 行走困难 左右摇晃,首发症状 步态共济失调 双下肢受累,数月或数年后,双上肢受累,动作性震颤 意向性震颤,发病年龄4岁15岁，偶见婴儿和50岁以后起病 男女均可受累,一、Friedreich 型共济失调,位置觉和振动觉减退 触觉、痛温觉轻度减退 腱反射早期消失 巴氏征阳性和屈肌痉挛,最后-构音障碍、暴发性、难以理解的言语,一、Friedreich 型共济失调,弓形足-皮质脊髓束受累 脊柱后侧凸畸形-椎旁肌肉的平衡障碍 限制性呼吸功能障碍-脊柱的后侧凸畸形 呼吸和吞咽动作受影响-共济失调 心肌病-心律失常或充血性心力衰竭,一、Friedreich 型共济失调,可有水平性眼球震颤 可有耳聋、眩晕、视神经萎 缩、面肌轻度无力 后期可见轻度肌萎缩 可伴有糖尿病,一、Friedreich 型共济失调,神经系统体征,跟膝胫试验和闭目难 立征(+) 动作性和意向性震颤 腱反射消失 双下肢关节位置觉和 振动觉减退 视神经萎缩,相关系统体征,弓形足 上胸段脊柱畸形 心律失常和心脏杂音 糖尿病相关体征,一、Friedreich 型共济失调,Friedreich ataxia with retained reflexes FARR,腱反射保留甚至亢进 伴有肢体痉挛 无脊柱后侧凸和心脏病,变异型,Late-onset Friedreich ataxia LOFA 25岁后起病 Very- Late-onset Friedreich ataxia VLOFA 40岁后起病,骨骼畸形的发生率低 视觉诱发电位正常 病程进展较慢,一、Friedreich 型共济失调,心电图 超声心动图 神经传导速度 视觉诱发电位,X-ray CT MRI,分生学,影像学,基因检测,电生理,影像学,分子生物 学,一、Friedreich 型共济失调,儿童或少年期起病 呈常染色体隐性遗传 进行性共济失调 深感觉障碍 腱反射消失,一、Friedreich 型共济失调,伴有上述表现 确诊,构音障碍 伸性跖反射 脊柱侧凸/后凸畸形 弓形足 心肌病 MRI示脊髓萎缩 FRDA基因GAA异常扩增,一、Friedreich 型共济失调,家族性小脑皮质萎缩,发病年龄较晚，进展缓慢 进行性小脑性共济失调 腱反射活跃或亢进,一、Friedreich 型共济失调,腓骨肌萎缩症,遗传性周围神经病 可出现弓形足 肢体远端无力萎缩为主要特征,一、Friedreich 型共济失调,Roussy-Lévy综合征,通常在婴儿期发病 弓形足 反射缺失 感觉性共济失调 无小脑受累的表现,一、Friedreich 型共济失调,维生素E缺乏症引起的共济失调,无构音障碍 无骨骼及心脏异常 检测血清中维生素E的水平,一、Friedreich 型共济失调,慢性炎性脱髓鞘性多发性周围神经病,儿童期发病 伴有反射缺失的共济失调 无构音障碍和Babinski征,一、Friedreich 型共济失调,抗氧化剂改善心肌和骨骼肌的生物能量代谢 支持疗法和功能训练 外科手术矫正脊柱和足部的畸形 治疗心力衰竭、心律失常和糖尿病 防治长期残疾所致的并发症,无特效治疗方法,一、Friedreich 型共济失调,症状出现后5年内不能独立行走 10年20年内卧床不起 平均死亡年龄约35岁 死亡原因,心脏病(主要死亡原因) 糖尿病 限制性呼吸功能障碍,一、Friedreich 型共济失调,包括SCA1SCA 29,SCA 9是目前知之未详的类型,SCA 24是常染色体隐性遗传,高度遗传异质性疾病,大多为常染色体显性遗传(表18-1),遗传早现现象,二、脊髓小脑性共济失调,SCA多在成年期发病,各亚型的症状相似，交替重叠,SCA发病与人种有关,SCA1和SCA2在意大利和英国多见 SCA3常见于中国、德国和葡萄牙,二、脊髓小脑性共济失调,表18-1 常染色体显性遗传性脊髓小脑性共济失调的分类及遗传,表18-1 常染色体显性遗传性脊髓小脑性共济失调的分类及遗传,二、脊髓小脑性共济失调,转录异常(SCA7和SCA17),钙信号缺陷(SCA6),磷酸化缺陷(SCA12和SCA14),泛素化和蛋白酶体功能的缺陷(SCA3),蛋白质错误折叠和伴侣蛋白的缺陷(SCA1),二、脊髓小脑性共济失调,ataxin蛋白是一种转录调节因子,转录异常（SCA7和SCA17）,与多聚谷氨酰胺的相互作用可以导致转录过程受抑制 ataxin蛋白可以被隔离至多聚谷氨酰胺的聚集物中，导致转 录终止,二、脊髓小脑性共济失调,钙信号缺陷（SCA6）,SCA6的CAG重复扩增,是在一个电压依赖性钙离子通道的亚单位上,多聚谷氨酰胺在胞浆内聚集,可能是通过改变钙通道的功能而致病,二、脊髓小脑性共济失调,磷酸化缺陷（SCA12和SCA14）,SCA12影响的是丝-苏氨酸磷酸酶家族,SCA14影响的是丝-苏氨酸激酶家族,调控