老年抑郁症及其药物研究进展
老年抑郁症及其药物研究进展 随着社会老龄化进程的加快，老年人的精神卫生问题已日益受到重视，其中老年抑郁和老年痴呆最常见。老年人的众多躯体症状与抑郁心理交织在一起，不易被察觉和及时治疗，因此后果也较为严重。现就其病因学及药物治疗进展介绍如下。 1定义 广义的老年抑郁是指发生于老年期（60岁）这一特定人群的抑郁症，包括原发性（含青年或成年期发病，老年期复发）和见之于老年期的各种继发性抑郁。严格而狭义的老年抑郁症特指老年期（60岁）首次发病的原发性抑郁。 2病因学 2.1生物因素 老年抑郁症的遗传倾向较早年发病的抑郁症小，但其他生物易感因素比较明显，如下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴调节功能减弱；正常睡眠和生物周期出现紊乱;5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)等中枢神经递质功能不足，单胺氧化酶(MAO)活性增高；部分认知功能正常的老年抑郁症状患者存在器质性脑损害。近年来，随着计算机扫描(CT)、磁共振(MRI)、正电子发射扫描(PET)和单光子发射计算机扫描(SPECT)的临床应用，人们发现抑郁症与某些脑功能损害有关。晚发性抑郁症患者存在脑室皱缩、脑容量明显减小和白质致密度降低，通常涉及到额叶、颞叶及前顶叶皮层。老年抑郁症患者的大脑血流量和大脑代谢率降低。尸体解剖研究则证实了患者神经元细胞胞体的大小及厚度减小，眶额皮质的神经胶质密度降低。老年抑郁症患者经常伴有血管性病变和大脑额前区基底核损伤。伴有心血管疾病的抑郁症患者在额叶皮质下存在功能障碍的可能性比其他脑区大得多。大脑前额纹状体的功能障碍与老年抑郁症患者的失能症状（如精神运动性迟滞）有关。左海马或右海马容量小于或等于3 mL者大部分存在抑郁症状，故海马功能失调在抑郁症尤其是老年抑郁症病因中起着重要作用。另外，杏仁核、扣带回等边缘系统也是已发现的与老年抑郁有关的大脑区域。老年抑郁可能是以往未提及的脑梗死的静止期症状，其发生与血管改变有关。抑郁的发生率随着年龄增长而增高，血清胆固醇值则相应减少，低胆固醇者的抑郁程度较正常、边缘、高胆固醇者严重，尤其是大于65岁的年龄组，提示老年抑郁的发生与低血清胆固醇可能存在生物学上的因果关系。 2.2心理因素 老年抑郁与社会心理因素密切相关，负性生活事件及其产生的心理压力是常见的重要诱因，起“扳机”作用。一方面老年人由于心理防卫及适应能力下降，对躯体疾病及精神挫折的耐受力日趋减退，一旦遭遇生活事件便不易重建内环境稳定；另一方面，老年人遭遇各种各样负性生活事件的机会越来越多，如重病、外伤、家庭纠纷、丧偶等，这些都会使老年人产生或加重孤独、寂寞、无用之感，而心境沮丧则是抑郁的根源。 2.3遗传因素 遗传因素在老年抑郁症病因中似乎不占主要位置，载脂蛋白 E(Apo E)4等位基因与老年抑郁患者的海马容量减小密切相关。另外，老年抑郁与阿尔茨海默病（AD）关系密切，在症状学特征、病理、生理或解剖上都可能有类似于AD的变化，而这些特征和变化又与Atm E基因密切相关，所以，Apo E基因仍有可能是老年抑郁症的潜在病因。Apo E E4既是AD的危险因子，也是有认知功能缺损或精神病性症状的老年抑郁症及晚发性老年抑郁症的危险因子。这支持了4频率的升高对人体致病的作用具有普遍性的观点。 3诊断依据 老年抑郁症严重威胁着老年人的健康，对其早期识别、诊断和治疗将极大地改善老年人的生活质量。目前对老年抑郁症仍无特异性诊断手段，因为其他精神障碍（如恶劣心境、适应障碍、躯体疾病或药物依赖所致心境障碍、睡眠障碍、疑病症甚至精神病）均可以有抑郁表现，但可通过某些关键症状（食欲减退、睡眠减少、缺乏活力和兴趣丧失不突出，而躯体主诉则较明显等，进行识别。老年抑郁症患者常自责自罪，不善于表达目前的抑郁心境（隐匿性抑郁症），因此在对老年人作出抑郁症诊断时，尤其是在他们否认有抑郁情绪时，需要谨慎地询问其对生活是否满意、对未来是否充满希望、是否感觉自身还有价值、是否觉得自己孤苦无助等，以便了解其是否存在偏见、主动性如何、是否有顾虑等。约65%的老年抑郁症有疑病症状。老年抑郁症更多的是具有精神病性症状（妄想）的抑郁。 4临床特点 老年抑郁症除具有抑郁症的“三低”（即情绪低落、思维活动缓慢、行为动作减少）症状外，还表现为症状的不典型，即情绪异常和躯体主诉呈混合状态。患者有阳性家族史的并不多见，但认知功能损害、脑萎缩、深层的白质改变程度均较年轻人严重，复发率、躯体伴发疾病率和死亡率也较高。与年轻人相比，老年人抑郁症状的明显区别在于：1）躯体症状较突出，如食欲不振、失眠、浑身无力、头痛等，抑郁情绪往往为缺乏器质性病因的躯体症状所掩盖，称为 “隐匿性抑郁症”。2)疑病，虽然各项检查未见明显异常，但患者却疑虑重重，对各种轻度躯体疾病过分担心，怀疑“长脑瘤”、“卒中”、 “半身不遂”及“肠道梗塞”等，焦虑抑郁情绪有增无减。3)激越症状，严重的抑郁症表现为异常的搓手顿足、坐卧不安、拒饮拒食和终日惶恐不安，患者妄想症状比较多见，如罪恶妄想、被害妄想以及嫉妒妄想等。4)认知功能障碍和“假性痴呆”，有些患者伴有痴呆综合征，在抑郁症状消除后可全部或部分得到控制。5)白杀危险大，老年抑郁症导致的自杀危险率比其他年龄组大得多，且白杀成功率高。国外资料显示，大于65岁的男性白种人的自杀率是普通人群的5倍，且这些自杀患者往往是在重性抑郁的首次发作时自杀性，其抑郁症状还未引起注意更未得到有效的治疗。 5常见并发症 老年抑郁症常有某些脑异常，如脑室扩大、脑萎缩、白质增厚等，将导致全脑皮层血流减慢、脑代谢降低。老年抑郁症若合并血管性疾病，常伴有大脑基底神经节和大脑前额叶的损害。 卒中发作的老年患者可伴发抑郁症。脑血管疾病可诱发老年期抑郁综合征，并使有些患者的临床表现更加明显或顽固化。基底节、左半球损害，尤其是额极损害容易出现应激后抑郁症。皮质和腔隙性脑梗死伴发最多的是抑郁症。 帕金森病可伴发抑郁症。心境和运动的关系很复杂。帕金森病可能被诊为原发性抑郁症，帕金森病患者伴发的抑郁症也可能不被识别，要完全依据临床表现区别抑郁是与原发的运动功能障碍相还是与原发的抑郁症相关很困难。如帕金森病的运动徐缓和面具脸表现的动作缓慢，类似抑郁症的症状，通常还被描述为精神活力不足、情感不活跃，这种现象可在正接受治疗的伴帕金森病的抑郁症患者身上观察到。抗帕金森病药物能使运动功能障碍缓解，但不能使心境改善。电抽搐治疗能够治疗帕金森病的抑郁情绪和精神病性症状，一般在心境改善之前其运动障碍就已逐渐改善。 痴呆患者有不同程度的抑郁症状，AD患者有重性抑郁症表现。一些患抑郁症的老年人在抑郁症部分或全部缓解后可出现痴呆综合征，诸如“假性痴呆”、“抑郁性痴呆”、“具可逆性痴呆的抑郁”等名词常用以描述这种暂时性的认知障碍综合征。在抑郁症缓解后仅有部分认知功能改善的老年抑郁症患者，通常处于痴呆的早期阶段，抑郁综合征的重叠会加重认知障碍症状。 许多抑郁综合征的症状和体征还可以与内科和神经科疾病的表现重叠，如失眠、疲乏、激越和精神活力阻滞都可由内科疾病和痴呆引起。情感淡漠可以是额叶综合征的一种表现，也可被错认为是抑郁症的阻滞特征。情感淡漠还可存在于各种不同的内科疾病和精神障碍，包括帕金森病、澹妄、痴呆和精神分裂症、淡漠型甲状腺功能亢进。情感淡漠有时很难与精神分裂症的阴性症状（情感平淡、思维贫乏、孤僻、退缩）相区别。 6药物治疗 6.1针对临床特点合理选择药物 老年人最基本的生理改变是适应能力降低，老年抑郁症患者大多躯体疾病与躯体性精神症状重叠，加上其治疗效果及预后较中青年患者差，因此药物选择尤为重要。根据老年人的生理特点，理想的抗抑郁药物应无心脏效应和体位性血压降低效应，镇静作用少，对记忆力和体力无损害。抗抑郁治疗的目的是消除症状、预防复发，提高生活质量，促进健康状况的改善，降低医疗保健费用，降低死亡率。 三环类抗抑郁药物（TCA）对老年抑郁或重性老年抑郁症有效。老年人对TCA的治疗反应和毒性反应均较敏感，TCA引起的便秘、口干使老年人难以忍受，严重的还会引起肠梗阻、进食减少；TCA 的中枢抗胆碱能不良反应还将导致记忆下降和注意减退，甚至引起谵妄；另外，TCA的直立性低血压、镇静和心脏毒性对老年人来说也是致命的。TCA的代表药物有丙咪嗪、阿米替林、多塞平。 单胺氧化酶抑制剂（MAOI）因不良反应和药物相互作用现已不大用于治疗老年抑郁症。MAOI最常见的不良反应是直立性低血压，可导致老年人跌倒、头部外伤或骨折。MAGI与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）合用可导致恶性5-羟色胺综合征。MAGI 与某些食物和老年人常服药物之间存在着可能危及生命的药效学相互作用，服用MAOI者必须禁食含酪胺的食物（如奶酪），禁用拟交感神经药物（如安非他明及含有去甲麻黄素、伪麻黄素的药物），否则会出现高血压危象，甚至会中风致死。 SSRI是目前治疗老年抑郁症优先选择的药物，由于其大剂量时不良反应轻、安全性高、使用方便、剂量调整范围小，故有很好的依从性。与TCA不同，SSRI对心血管系统的影响很小，抗胆碱能不良反应很弱，不损害认知功能。老年人使用SSRI的不良反应有过度抗利尿激素分泌作用、锥体外系不良反应和心动过缓。随着年龄的增加，尤其是女性，在使用SSRI时有可能出现暂时的、轻度的和无症状的低血钠。老年人使用SSRI会出现药源性帕金森综合征，包括肌张力增高和静坐不能，这会加重特发性帕金森症的运动障碍。SSRI的代表药物有氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林、氟伏沙明。目前，以氟西汀为代表的SSRI已逐渐替代了以阿米替林为代表的TCA，原因是：其对5-HT再摄取部位有特殊亲和力，对肾上腺素能受体、胆碱能受体和组织胺受体的亲和力弱，因而有较好的疗效，治疗抑郁症的效果与TCA相当；因为其副作用轻微，且恢复较快，患者耐受性好，治疗依从性高，尤其适用于老年抑郁患者，而TCA在胆碱能和心血管方面的副作用很重，影响依从性。因此，SSRI可作为治疗老年抑郁症的首选药物。 5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）和去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂（NDR1）等是较新的抗抑郁药物，如文拉法辛、米塔扎平、布普品等。以米塔扎平为代表的SNRI通过增强NA能递质系统，增加5-HT介导的5-HT能递质系统的神经传导而产生临床效果，各自作用的受体不同，产生的副作用也不同。由于SSRI对NA受体、胆碱能受体、阿片受体、苯二氮卓类受体等的影响都很小，其不良反应主要与5-HT有关且较轻，可自行消失，故易被患者所接受，尤其适用于体弱的老年人，可作为治疗老年抑郁症的一线临床用药。另外SNRI因阻断5-HT2和5-HT3 受体，可减轻胃肠道的反应，且避免了对性功能的影响，故易被老年男性患者所接受。SNRI对组胺受体有较强的亲和力而有明显的嗜睡副作用，对一些老年抑郁症患者不适宜，会影响其认知功能的恢复，但对于焦虑烦躁、睡眠较差者，能改善其睡眠及焦虑，治疗效果较好，安全性好，服药方便。 5-羟色胺摄取促进剂的治疗机制可能为：促进5-HT的再摄取，改变其过剩的局面，从而起到抗抑郁的作用；通过抑制海马 CA3而维持细胞的萎缩，增强了海马的调节功能，使之脱离紊乱状态；降低肾上腺轴（HPA）过高的活性。其代表药物噻奈普汀与丙咪嗪的抗抑郁效果相似，但副作用少而轻，可作为治疗老年抑郁症特别是伴有躯体疾病者的首选药物。 6.2给药剂量及治疗周期 年老体弱的患者不仅易出现药物副作用，而且后果往往较严重，如轻度步态不稳就可以导致跌倒和股骨颈骨折，轻度认知功能损害就可导致澹妄状态，因此老年人用药须从较低剂量开始，缓慢加至治疗量。治疗的中心问题是预防
