毒理学第二章毒物的体内过程

1,第二章 外源化学物在体内的 生物转运与转化 （Disposition of Xenobiotics）,2,掌握毒物在体内的来踪去路 掌握生物转化反应及意义 熟悉毒物在体内的分布与贮存 了解毒物动力学,【目的要求】,3,生物转运与转化概况 吸收、分布与贮存、排泄 代谢转化反应及意义,【内容】,4,吸收(Absorption) 分布(Distribution) 代谢(Metabolism) 排泄(Excretion),ADME过程,生物转运- 吸收、分布与排泄,生物转化代谢变化,5,生物膜和生物转运,外源化学物的体内过程,外源 化学物,接触,皮肤 肺,消化道,粪,接触,排泄,肝,吸收,再吸收,代谢,血液循环 白蛋白结合型 游离型,吸收,靶器官 (损害),器官组织 (贮存),分布,肾,肺,分泌腺,排泄,外源化学物在体内的动态过程,6,生物转运（biotransport）: 是指外源化学物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体过程,7,生物转化（biotransformation）：是指外源化学物的代谢变化过程，即外源化学物在代谢器官由一系列酶介入，发生化学结构的改变的过程,8,化学毒物的固有毒性和接触量 化学毒物或其活性代谢物在靶器管内的浓度和持续时间 后者与化学毒物在体内的ADME过程有关,化学毒物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素,9,研究ADME过程的意义,了解毒物在体内的过程,为急救和治疗措施提供参考,提供接触生物学标志和中毒诊断指标,为中毒机理研究提供线索,10,毒物动力学 (toxicokinetics) ：是指研究机体对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物量的变化,毒物效应动力学(toxicodynamics) ：是指研究靶器官内化学毒物或其代谢物与大分子（靶分子）的作用及所引起的局部或整体的毒性效应,11,第一节 生物膜和生物转运,12,生物膜(biomembrane)：是细胞膜和细胞器膜的总称 膜的脂质成分 镶嵌在脂质中的蛋白成分 生物膜的多孔性(4 nm 70 nm),一、生物膜(biomembrane),13,生物膜,组成,脂质,糖,蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、 离子通道等,结构：液态镶嵌模型,功能,隔离功能,生化反应和生命活动的场所,内外环境物质交换的屏障,14,二、化学物通过生物膜转运的方式,简单扩散 膜孔扩散（滤过） 主动运输（膜泵转运） 易化扩散 胞吞作用,15,生物转运,主动运输(active transport),被动转运,膜动转运(cytosis),简单扩散(simple diffusion),易化扩散(facilitated diffusion),滤过(filtration)膜孔扩散,胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis),胞吐(exocytosis),16,1.简单扩散（simple diffusion),化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止 生物膜两侧浓度差叫浓度梯度或浓度差,（一） 被动转运 （passive transport）,17,（1）简单扩散的特点,顺浓度梯度，不需要消耗能量 毒物与生物膜不发生化学反应 生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程,（2）毒理学意义 在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运,18,（3）影响简单扩散的因素,浓度梯度差 外源化学物在脂质中的溶解度 脂水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度 电离或离解状态和体液中的pH 生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲合力,19,外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用,2.滤过(filtration),20,化学物分子量的大小:4nm孔道通过200的分子;70nm孔道通过60000分子,水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，可通过滤过完成生物转运过程,（1）影响因素,（2）毒理学意义,21,3.特殊转运（special transport）外源化学物先同体内某些物质（载体）呈物理性结合后，再透过生物膜的过程,22,外源化学物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程,（二）主动转运（(active transport),主动转运的特点,可逆浓度梯度转运，消耗一定的代谢能量 转运过程需要载体参加,23,载体有一定的容量；当化合物浓度达到一定 程度时，载体可以饱和，转运即达到极限 主动转运有一定的选择性 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，又需要同一转运系统时,24,转运体(transporter)及其家族,多种药物抗性蛋白(multi-drug-resistant protein, mdr) 多种抗药性蛋白(multiresistant drug protein, mrp) 有机阴离子转运多肽(organic-anion transporting polypeptide, oatp) 有机阴离子转运体(organic-anion transporter, oat),25,有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct) 核苷酸转运体(nucleotide transporter, nt) 二价金属离子转运体(divalent-metal ion transporter, dmt) 肽转运体(peptide transporter, pept) Oat 也能转运有机阳离子和中性离子,26,不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程 由于不能逆浓度递度由低浓度处向高浓度处移动，所以不消耗代谢能量 由于利用载体，生物膜具有一定主动性或选择性，但又不能逆浓度梯度，故又属于扩散性质，也可称为促进扩散,4.易化扩散（facilitated diffusion）,27,胞饮和吞噬：液体或固体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用,胞吐作用：颗粒物由细胞内运出细胞的过程，称胞吐作用 膜动转运也需要消耗能量,5.膜动转运（cytosis transport）,28,生物膜对化学物转运的影响: 阻留和屏障 化学物对生物膜的影响: 结构和功能,29,第二节 吸 收 （Absorption ）,30,吸收（absorption）：是指外源化学物经过各种途径透过机体的生物膜进入血液的过程,主要途径：呼吸道 胃肠道 皮 肤,The process by which toxicants cross body membranes and enter the bloodstream is called absorption,31,肺泡生理结构和特点 不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身 主要通过简单扩散,一、经呼吸道吸收,气体、蒸气与气溶胶经肺吸收的影响因素不同,32,气态毒物在血液中的溶解度,（一）气态毒物经肺吸收的影响因素,气态毒物的浓度：即毒物在吸入空气中的分压（或称张力）,33,是指气体在血液中的分压和在肺泡中的分压达到饱和时，气体在血液中的浓度与在肺泡中的浓度之比值。 血/气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。,血气分配系数(blood-gas partition coefficient）,34,脂水分配系数 气体在呼吸道内的吸收速度与其溶解度有关。在一般情况下，吸收速度与溶解度成正比。脂/水分配系数大者吸收速度相对较高,肺泡的通气量和血流量 肺泡通气量与血流量的比值称为通气/血流比值,35,（二）气溶胶毒物经肺吸收的影响因素,粒子大小：气溶胶的直径10 m者多数被阻留在上呼吸道，而者0.1 m 则由于其布朗运动而随呼气而呼出，通常只有0.52 m的粒子才可吸入肺泡 水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收,36,惯性冲击 (inertial impaction):530µm 重力沉降 (sedimentation):15µm 拦截 (interception):纤维,不规则颗粒 弥散 (diffusion): 0.5µm 静电沉淀 (electrostatic precipitation):带电粒子 在毒理学中, 有意义的颗粒直径为0.110 µm,气溶胶中的颗粒在呼吸道部位积聚的机制,37,二、胃肠道吸收,胃肠道是外源化学物的主要吸收途径 外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠 吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过滤过、胞饮或吞噬和主动转运系统,38,胃肠道的酸碱度 外源化学的分子结构及理化性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道中的某些物质及菌丛,影响胃肠道吸收因素,39,肝脏的首过作用（first pass effect）：是指经胃肠道吸收的外源化学物首先进人肝脏、并可在肝脏中进行代谢转化作用,40,穿透阶段：外源化学物透过皮肤表皮， 即角质层的过程 吸收阶段：由角质层进入乳头层和真皮， 并被吸收入血,三、经皮肤吸收,吸收方式：简单扩散,41,理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被吸收进入血液 皮肤血流速度和出汗状况 皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角质层屏障作用，外源化学物可以直接进入吸收相 人体不同部位表皮的厚度不同、角质层厚度不同，所以外源化学物的穿透速度有别,经皮肤吸收的主要影响因素,42,经眼吸收:局部作用先于全身作用 经静脉、腹腔、皮下和肌内注射,四、其它途径,43,第三节 分 布 （distribution）,44,分布（distribution）: 是指外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随血液或淋巴液流动分散到全身各组织细胞的过程 器官或组织的血流量和对外源化学物的亲和力是影响外源化学物分布的最关键因素,一、外源化学物分布的毒理学意义,毒物分布的特点：外源化学物在体内的分布属不均匀分布,45,影响分布的主要因素,化学物与血浆蛋白结合 化学物与其他组织成分结合 化学物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积 体内各种屏障的影响,46,蓄积作用（accumulation） (1) 物质蓄积 (2) 功能蓄积,二、毒物在组织中的蓄积,47,贮存库（storage depot ）：是指进入血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而浓度较高,如果化学毒物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库 体内的主要储存库: (1)血浆蛋白储存库；(2)肝、肾贮存库；(3)脂肪组织贮存库及(4)骨骼组织贮存库,48,化学毒物在体内的贮存具有双重意义,对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒物的量 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害,49,血脑屏障(blood-brain barrier)：是指由毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能结构。 血脑屏障的重要性: 在于保障血液和脑组织之间的正常代谢物质的交换，阻止非需要物质的进入，从而维持脑的正常功能,三、特殊的屏障,50,胎盘屏障(blood-placental barrier)：是指位于母体血液循环系统和胚胎之间的几层细胞结构 至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。如致畸物可经过胎盘引起胚胎畸形，有些致癌物也具有经胎盘致癌作用,51,大部分外源化学物透过胎盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进入胚胎,血睾屏障（blood-testis barrier） 血胸腺屏障(blood-thymus barrier) 血房水屏障(blood-aqueous barrier),其他屏障,52,第四节 排 泄 （excretion),53,排泄（excr