医学免疫学教学课件汇编-15免疫缺陷病-王月丹

-,免 疫 缺 陷 病,医学免疫学,学习重点,1.基本概念 （1）免疫缺陷病的概念 （2）免疫缺陷病的分类 2.原发性免疫缺陷病 （1）B细胞缺陷 （2）T细胞缺陷 （3）联合免疫缺陷 （4）吞噬细胞缺陷 （5）补体系统缺陷 3.获得性免疫缺陷病 （1）导致获得性免疫缺陷病的因素 （2）获得性免疫缺陷综合征（AIDS）,免疫缺陷,免疫缺陷(immunodeficiency)是指由于遗传、发育或感染等因素导致机体免疫系统成分出现数量或结构的异常; 通常可以导致免疫细胞发育、分化、增殖、代谢或功能障碍; 目前也发现，有些免疫缺陷（例如某些趋化因子受体的缺陷）并不会引起疾病。,免疫缺陷病,由于免疫缺陷导致的免疫功能障碍引发的临床综合征，称为免疫缺陷病（immunodeficiency disease , IDD）,是免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病，其涉及免疫细胞、免疫分子或信号转导缺陷。,免疫缺陷病的特点,感染对各种感染的易感性增加，患者可出现反复的、持续的、严重的感染。感染的性质和严重程度主要取决于免疫缺陷的成分及其程度。 肿瘤T细胞免疫缺陷患者，恶性肿瘤的发病率尤其高。 自身免疫病 发病率可达正常人群自身免疫病发病率（约0.001%0.01%）的1400-14000倍。 遗传倾向PIDD发生的原因主要包括遗传、性别和发育异常等因素,分类,原发性（先天性）免疫缺陷（PIDD） 获得性（继发性）免疫缺陷（AIDD） 体液免疫缺陷 细胞免疫缺陷 联合免疫缺陷 吞噬免疫缺陷 补体免疫缺陷,第一节,原发性免疫缺陷病,概念,原发性免疫缺陷病又称为先天性免疫缺陷病（congenital immunodeficiency disease, CIDD）, 是由于编码免疫系统成分及功能的相关基因异常或胚胎期免疫系统发育障碍而导致的免疫成分缺乏及功能障碍性疾病。,原因,导致PIDD发生的原因主要包括 遗传、性别和发育异常等因素； 多数PIDD有遗传倾向性，约1/3为常染色体遗传，1/5为性染色体隐性遗传； 15岁以下PIDD患者多为男性； 胚胎发育过程中的宫内感染、辐射及某些药物作用或其他尚不明确的因素，也可能引发PIDD。,分类,体液免疫缺陷 （50%） 联合免疫缺陷（20%） 细胞免疫缺陷（18%） 吞噬细胞缺陷（10%） 补体缺陷（2%）,原发性B细胞缺陷,原发性B细胞缺陷，是指B细胞先天性发育不全或由于B细胞不能接受T细胞传递的信号等原因，而导致全部抗体或者某些特定类型抗体产生减少的一类疾病。患者外周血B细胞减少或缺失，免疫球蛋白浓度显著降低或缺失，T细胞数量及功能基本正常，临床可表现为反复化脓性细菌感染和脊髓灰白质炎等病毒性疾病的发生增加。,原发性B细胞缺陷,X性联无丙种球蛋白血症,X性联无丙种球蛋白血症（XLA） 最常见的原发性B细胞缺陷病，又称Bruton病，X性连锁隐性遗传，多见于男性婴幼儿。 临床特征： 反复化脓性细菌感染。 发病机制: B细胞的信号转导分子Bruton酪氨酸激酶基因缺失，B细胞发育停滞于前B细胞状态。,X性联无丙种球蛋白血症,性联高IgM综合征,X-性连锁高IgM综合征（XLHM） 罕见的Ig缺陷病，X性染色体连锁隐性遗传。 临床特征: 患者IgG,IgA,IgE缺乏； IgM增高，有时高达10mg/ml(正常约为1.5mg/ml)； 反复感染，尤其是呼吸道感染。 发病机制： X染色体上CD40L基因突变，使T细胞表达CD40L缺陷，T细胞与B细胞相互作用受阻，导致B细胞不能活化。,选择性IgA缺陷,选择性IgA缺陷 最常见的选择性Ig缺陷病，常染色体显性或隐性遗传。 临床特征: 血清IgA50mg/L, SIgA含量极低； IgM和IgG正常或升高； 呼吸道、消化道、泌尿生殖道反复感染； 自身免疫病和超敏反应性疾病。 发病机制： 不明确。,原发性T细胞缺陷,DiGeorge综合征-先天性胸腺发育不全 22号染色体某区域缺失，胚胎早期咽囊发育不全。 患者T细胞数目减少，B细胞正常，抗体产生障碍，易反复感染。可通过胸腺移植进行治疗。 T细胞活化和功能缺陷 T细胞膜分子表达异常或者缺失。 CD3或链基因变异：TCR减少或缺失。 ZAP-70基因变异导致TCR信号转导障碍。,重症联合免疫缺陷病,X-性连锁重症联合免疫缺陷病（XSCID） 一类因T、B细胞均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病，多见于新生儿或婴幼儿。 临床特征： T细胞，NK细胞减少或缺失。 B细胞数量正常，但几乎无功能。 发病机制: IL-2R链基因突变。阻断信号转导。 T细胞发育停滞于pro-T阶段。 B细胞和NK细胞发育受阻。,原发性联合免疫缺陷,X-性连锁重症联合免疫缺陷病,IL2R参与多种细胞因子（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15）的信号转导。 IL2R链基因突变使T细胞发育停滞于pro-T阶段，B细胞和NK细胞发育受阻。,常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病,腺苷脱氨酶(ADA)和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷 ADA和PNP缺陷； 导致核苷代谢产物dATP或dGTP的蓄积； 对早期T细胞和B细胞有毒性作用； 且抑制核糖核苷还原酶，影响DNA合成； T、B发育停滞于proT/proB阶段； 导致T细胞和B细胞缺陷。 临床特征: 反复出现病毒、细菌和真菌的感染。,常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病,MHC类分子缺陷引起的SCID TAP基因突变，内源性抗原不能经TAP转运至内质网； 未结合抗原肽的MHC类分子不表达； CD8+T细胞介导的免疫应答缺乏； 慢性呼吸道病毒感染； MHC类分子缺陷引起的SCID MHC类分子不表达； 影响CD4+T细胞分化； 迟发型超敏反应及对TD抗原的抗体应答缺陷；,其他SCID,Wiskott-Aldrich综合征（Wiskott-Aldrich syndrome, WAS），也称为伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病，为X性联免疫缺陷病。该病是由于X染色体短臂上编码WAS蛋白的基因缺陷所致。WAS蛋白表达于胸腺、脾脏淋巴细胞和血小板表面，能调节细胞骨架的组成。在抗体生成过程中，T、B细胞相互作用时，T细胞的细胞骨架重新定向，或向B细胞处集中，这个过程需要WAS蛋白的参与。患者因WAS蛋白基因缺陷，细胞骨架不能发生移动，使免疫细胞之间的相互作用受阻；可出现T细胞数量减少及功能障碍，对多糖抗原的抗体应答能力降低。临床表现以反复细菌感染、血小板减少症（血小板寿命缩短导致数量降低）和皮肤湿疹为主要特征，可伴发自身免疫病和恶性肿瘤。 毛细血管扩张性共济失调综合征（ataxia telangiectasia syndrome, ATS）， 为常染色体隐性遗传性疾病，发病机制可能为TCR和Ig重链基因断裂、DNA修复障碍及编码磷脂酰肌醇3-激酶（PI-3 kinase）的基因缺陷所引起。患者血清IgA、IgG2 和IgG4减少或缺失，T细胞数量下降和功能降低，临床表现为进行性小脑共济失调、眼结膜和面部毛细血管扩张以及反复呼吸道感染。,补体系统缺陷,补体固有成分缺陷 C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3、P、D 。 补体调节分子缺陷 C1INH、DAF、CD59。 补体受体缺陷 CR1、CR4、CR3。 补体系统缺陷病 遗传性血管神经性水肿； 阵法性夜间血红蛋白尿。,吞噬细胞缺陷,白细胞粘附缺陷 CD18基因突变使整合素2表达障碍。 白细胞趋化障碍 趋化因子受体基因突变。 慢性肉芽肿病 不能产生足量超氧离子、过氧化氢及单态氧。,5.形成吞噬溶酶体微管缺陷 (Chediak-Higashi综合征) 6.消化-髓过氧化酶缺陷,1.调理吞噬抗体、 补体或其受体缺陷 2.受体识别或表面吞 噬粘附缺陷 (CD18, selectin) 3.形成吞噬颗粒先 天性颗粒形成缺陷 4.杀菌慢性肉芽肿 病(NADPH氧化酶) CDGX91(Cytb558 b 60%) CGDA22(Cytb558 a) CGDA47(NADPH氧化酶) CGDA67(p67phox) (葡萄糖6磷酸脱氢酶),吞噬细胞数量减少或功能缺陷,第二节,获得性免疫缺陷病,概念,获得性免疫缺陷病 （acquired immunodeficiency disease, AIDD）是后天因素造成的、继发于某些疾病或某些药物作用后产生的免疫缺陷性疾病。,导致获得性免疫缺陷病的因素,1非感染性因素 （1）恶性肿瘤 何杰金病（Hodgkins disease, HD）、骨髓瘤等免疫系统肿瘤，常可进行性损伤患者的免疫系统，导致免疫系统的成分及功能障碍。 （2）营养不良 营养摄入不足可导致免疫细胞增殖和免疫分子合成的障碍，是引起获得性免疫缺陷病的常见因素。 （3）医源性免疫缺陷 免疫抑制药物和放射性损伤等可引起免疫缺陷。 2感染性因素 某些病毒、细菌和寄生虫感染，可不同程度地影响机体免疫系统的成分与功能，导致获得性免疫缺陷病。可导致免疫缺陷的常见病原微生物有：人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)、麻疹病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、结核杆菌和麻风杆菌等，其中对人类威胁最大的是感染HIV后诱发的获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome, AIDS）。,获得性免疫缺陷综合征,获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome,AIDS） 是因HIV侵入机体，引起细胞免疫严重缺陷，导致以机会性感染、恶性肿瘤和神经系统病变为特征的临床综合征。,AIDS流行情况,AIDS的传播途径,HIV病毒,HIV属逆转录病毒，基因组全长约为9.7kb。 HIV分为HIV-1和HIV-2，95%AIDS由HIV-1所致。,HIV病毒结构,HIV侵入免疫细胞机制示意图,HIV损伤免疫细胞的机制,（1）对CD4+T细胞的杀伤 CD4+T细胞是HIV在体内感染的主要靶细胞。 AIDS患者体内CD4+T细胞数量减少，功能改变。 HIV直接杀伤靶细胞。 HIV间接杀伤靶细胞。,直接杀伤,侵入或出芽过程中导致细胞膜损伤。 抑制细胞膜磷脂合成，影响细胞膜功能。 诱导CD4+ T细胞产生gp120，引起膜融合。 病毒积聚，干扰细胞正常代谢，影响细胞功能。 感染CD34+前体细胞，导致造血细胞生成障碍。,HIV病毒诱导细胞凋亡,间接杀伤,诱导产生细胞毒性细胞因子，抑制生长因子作用。 诱生特异性CTL或抗体，杀伤感染CD4+ T细胞。 HIV编码产物有超抗原作用，引起表达TCR V链的 CD4+ T 细胞死亡。,(2)B细胞 功能紊乱、抗体应答