心血管疾病药物进展-2008-12研究生讲课稿

,心血管疾病药物治疗进展,心血管疾病的非药物治疗,心血管医生的几种主要用药,调脂 降压 抗凝 抗心律失常 强心 其它,心血管疾病药物治疗进展,降脂药物进展 -受体阻滞剂的临床应用进展 ACEI的临床应用进展 抗血小板和抗凝药物进展 抗心律失常药物研究进展,The Eight Ages of Man,5 Years 59.6 kgs (133.5 lbs),15 months 16.5 kgs (37.0 lbs),肥胖,http:/www.who.int/diabetes/actionnow/en/mapdiabprev.pdf,糖尿病的发病率,十年后会有多少心梗病人？,Mother Theresa（特瑞莎教母） Lee Kuan Yu（李光耀） Boris Yettsin（叶利钦） Yasser Arafat（阿拉法特） Bill Clinton（克林顿） Henry Kicsinger（基辛格） Hu Yao Bang（胡耀邦） Dick Cheney（切尼） Gu Yue（古月） Gao Xui Min（高秀敏） ？,心血管疾病的药物治疗进展,冠心病的药物治疗,他汀药物研究进展,5年心梗发生率（%）,危险性,115,150,142,192,94,139,112,150,122,188,35,31,23,24,34,转归事件 减少（%）,终点 LDL,基础 LDL,CAD Low Risk,CAD High Risk,CAD,High Risk CAD,22.6,13.2/15.9,7.9,2.8,4S,CARE Lipid,WOSCOPS,AFCAPS/TexCAPS,4s(Lancet 94'344:1383-89).CARE(1001-09) LipiD(NEJM 98':339:1349-57) AFCAPS(Tex Caps)(JAMA98':279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95'333:1301-07,LDL 下降幅度（%）,35,25,32,26,23,（一）心脏保护研究（HPS）: 设计,20,536 英国成年人 (4080 岁) 高危患者: 冠心病,周围血管疾病,糖尿病, 高血压 不同的基线LDL-C水平 治疗方案:辛伐他汀 40 mg vs. 安慰剂 (包括维生素的分支试验) 平均随访5年,Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:722.,心脏保护研究（HPS）: 结果,总死亡率降低 13% 主要血管事件下降 24% 主要冠脉事件下降 27% 中风下降 25% 血管重建术下降 24%,Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:722.,HPS: 不同基线 LDL-C 水平 的主要血管事件下降,% 相对危险降低,LDL-C 100,LDL-C 100130,LDL-C 130,-22%,-30%,-22%,mg/dL,心脏保护研究（HPS）:主要发现,降低所有LDL-C水平患者的危险性 降低LDL-C 100 mg/dL患者的危险性 老年患者获益 糖尿病患者获益,Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:722.,（二）高危老年患者普伐他汀前瞻性研究 (PROSPER),5804例高危患者 (7082 岁) 治疗方案:普伐他汀 40 mg vs.安慰剂 主要冠脉事件减少19% 冠心病死亡率降低24% 短暂性脑缺血发作减少25% (中风发作未见减少) 结论:老年患者可以从降低LDL-C治疗中获益,Shepherd J et al. Lancet 2002;360:16231630.,PROSPER：主要研究终点,冠心病死亡、非致死性心梗、致死性和非致死性中风,事件发生率%,年,0,5,10,15,20,安慰剂 事件 = 473/2913 (16.2%),普伐他汀 事件 = 408/2891 (14.1%),15% RRR (P = 0.014),0,1,2,3,NNT = 48,PROSPER Study Group. Lancet. 2002; 360:1623-30.,（三）ASCOT 降脂分支试验,降低 36%,阿托伐他汀进一步显著降低36%的非致死性心肌梗死和致死性冠心病,HR = 0.64 (0.50-0.83),立普妥 10 mg 事件数 100 安慰剂 事件数 154,p=0.0005,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异， 降脂部分比计划提前近2年结束,年,降低 27%,HR = 0.73 (0.56-0.96),p=0.0236,立普妥 10 mg 事件数 89 安慰剂 事件数 121,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,阿托伐他汀进一步显著降低27%的脑卒中,阿托伐他汀治疗组脑卒中的显著降低也使试验提前结束,（四） PROVE IT研究背景,使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危险性，但LDL-C降低的最佳水平仍未有定论 第一项在临床终点上两个他汀直接对比（head-to-head）的研究 由施贵宝和三共公司赞助 按照原设计，是非劣效（noninferiority）试验，目的在于证明普伐他汀40mg不比立普妥80mg差，而按照既往他汀类研究推断，PROVE IT研究4000例的病人数，2年的观察时间，很可能得出非劣效成立的结论,PROVE IT试验设计,ACS稳定后10天内患者（N=4162），TC 240mg/dl,2×2因子随机化,N=4000,普伐他汀 每日40mg,阿托伐他汀 每日80mg,15±5天后随访调查,加替沙星 400mg/天×10天/月,加替沙星 400mg/天×10天/月,安慰剂,安慰剂,ASA+标准治疗,第30天随访调查，其后每四个月随访调查， 平均随访两年，最少18个月,主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点,Christopher P.C annon,et al.Am J Cardiol 2002;89:860-1.,PROVE IT研究结果,LDL-C（mg/dl）,随访时间,120,100,80,60,40,20,0,基线,30天,4个月,8个月,16个月,研究结束,阿托伐他汀80mg,普伐他汀40mg,P0.001,Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10,21,49,LDL-C自基线值的变化,PROVE IT研究结果,16,P=0.005,阿托伐他汀80mg,普伐他汀40mg,Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.,主要终点事件发生率,PROVE IT研究结果,30天,90天,180天,随访结束,风险降低（RR）,17,18,14,16,0.5,0.75,1.0,1.25,1.5,阿托伐他汀80mg更好,普伐他汀40mg更好,Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.,阿托伐他汀强效降脂在30天时即可出现临床获益,PROVE IT结论：强效降脂，更多获益,相对于标准降脂治疗（以往RCT证实对冠心病一级/二级预防有效的剂量），强效降脂治疗为患者，特别是高危（比如ACS）患者带来更多益处 REVERSAL和PROVE IT再次证实，大剂量阿托伐他汀强效降脂将LDL-C降到远低于现有指南建议目标值的水平（62mg/dL），对患者是有益的，也是安全的（Lower the better） 对于ACS这种高危患者应及早应用和足量应用他汀类药物早干预，早获益；充分干预，更大获益。实现双有效有效药物+有效剂量,（五）ESTABLISH研究,急性冠脉综合征病人早期他汀治疗 Early Statin Treatment in Patients with Acute Coronary Syndrome,ESTABLISH试验设计,强化降脂组：立普妥20mg,入选患者：ACS患者PCI后,70 患者,常规治疗组： 降脂饮食为主 （如LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）,6个月,IVUS,主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数,IVUS,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,血脂变化,p0.0001,p0.0001,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,6个月间平均百分比改变,斑块体积改变,6个月间平均百分比改变,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,p0.0001,ESTABLISH研究：结论,早期强化阿托伐他汀治疗（20mg）6个月，显著降低了ACS病人冠状动脉粥样硬化斑块体积 斑块体积百分比改变与LDL-C百分比改变显著正相关，即使在基线LDL-C水平没有显著升高LDL-C125mg/dL）的患者，也是如此 无论基线LDL-C水平如何，ACS后早期强化他汀降脂都可以是很好的治疗选择,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,近期降LDL-C临床试验启示（一）,不同LDL-C水平的高危患者 LDL-C 130 mg/dL: 药物 +饮食控制 LDL-C 100129:首选降 LDL药物 (优于其它选择) LDL-C 100 mg/dL 极高危患者: LDL-C 目标值 70 其它高危患者: 选择性的治疗包括他汀类,贝特类, 烟酸,近期降LDL-C临床试验启示（二）,糖尿病患者 HPS 支持ATP III指南等危症定义 从他汀类药物治疗中获益 (HPS, CARDS) 老年患者 可从降低LDL水平中获益 (HPS, PROSPER, ASCOT-LLA ± ALLHAT-LLT) 急性冠脉综合征 考虑 LDL-C目标值 70 mg/dL (PROVE IT),当前全球降脂趋向：,针对高危人群 首选他汀类药物 LDL-C越低越好,LDL-C降至愈低，临床获益愈大,许多高危患者的LDL-C没有获得应有降低 LDL-C很难降至很低 LDL-C2.6mmol/L者也应降脂 LDL-C降得低些，临床获益则大些,-受体阻滞剂的临床应用进展,一、-受体阻滞剂治疗高血压,高血压患者交感神经张力增强 强大的临床试验证据 大多数病人耐受良好,肥胖,高胰岛素血症, 交感张力,结构性肥厚,应激,收缩力,心输出量 = 高血压,自动调节,外周阻力,内皮衍化因子,早期原发性高血压的致病因素,肾素,血管紧张素-II,高血压一级预防,倍他乐克降压的一级预防试验（MAPHY）,多中心随机、开放、对照、平行组研究 11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止） 3234例 4064 岁男性门诊高血压患者 美托洛尔组（平均174mg/d） 利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/d or 苄氟噻嗪4.4mg/d） 治疗目标：DBP95mmHg（可加其他降压药） 随访平均4.16年（至少842天或随访至死亡）,一级预防 - MAPHY,