[医学]临床科研方法

医学科研方法,张合喜 新乡医学院公共卫生学系,Methodology in Medical Research,第三章 医学科研设计的要素和原则,第一节 医学科研设计的要素,处理因素(study factor, treatment) 应根据实验目的选择恰当的研究因素，一次实验中的处理因素要适当，要抓住主要因素； 处理因素应当标准化，并在整个实验过程中保持不变； 要明确非处理因素（混杂因素），并设法消除其影响。,第一节 医学科研设计的要素,受试对象(study subjects) (1) 动物：尽量选择对处理因素敏感、生物学特性与人类相近、便于观察的动物，并注意品种、年(月)龄、雌雄、体重、窝别、营养状况等； (2)人：包括病人和健康人，注意基本特征要求、代表性、诊断标准、依从性等。,第一节 医学科研设计的要素,实验效应(experimental effect) (1)效应指标的选择：客观、灵敏、精确。 (2)指标的观察：各组观察方法和人员要相同，并注意控制测量偏倚。最好采用盲法。,第二节 医学研究的基本原则,一、统计学原则 二、新医学模式原则 三、盲法原则 四、伦理学原则,一、统计学原则 statistical principles,对照原则 随机化原则 重复原则 均衡原则,（一）对照原则 principle of control,设立对照的意义 设置对照的要求 对照的常见形式 设置对照的方法,1.设立对照的意义,消除或减少非处理因素的影响 有利于找出综合因素中的主要矛盾 验证研究方法的可靠性 校正观察数据（如试剂空白对照 ） 找出试验或观察的最佳条件 分析研究中的问题或误差的原因,2.设置对照的要求,保证各组间的均衡，即非处理因素尽可能一致； 消除各组研究对象心理因素差异的影响； 根据研究目的选择恰当的对照； 各组例数应尽量相等 ； 各组研究对象的病理强度应相同。,3.对照的常见形式,空白对照(blank control) 安慰剂对照 (placebo control) 正常对照(normal control) 标准对照(standard control) 实验对照(experimental control) 相互对照(inter-control) 复合对照(multiple control),例：研究某中草药烟熏对空气的消毒效果 实验组：中草药烟熏 对照组：单纯烟熏,多因素实验研究中，可设立多个对照组。如探讨两种药物联合应用时的效果，实验组为：A+B；对照组为：单用A，单用B，空白。,.,4.设置对照的方法,随机对照 (randomized control) 自身对照(self-control) 交叉对照(cross-control) 非随机对照(non- randomized control) 历史对照(historical control),1.同一批研究对象处理前后比较； 2.同一批研究对象同时接受两种处理。如，动物实验中，左眼采用A处理，右眼采用B处理。,.,（二）随机化原则 principle of randomization,随机化的意义 随机抽样(random sampling) 随机分组(random grouping, random classification),1.随机化的意义,随机抽样保证样本对总体的代表性，使研究结果可以外推到目标人群。 随机分组保证组间可比性，即消除或减少非处理因素对研究结果的影响。 统计学处理的要求。,2.随机抽样,单纯随机抽样(simple random sampling)：用于小总体、小样本。 系统抽样(systematic sampling) ：用于总体较大时。 分层抽样(stratified sampling) ：当所研究指标在不同“特征”的群体间差别较大时，先将总体按该“特征”分成若干层（strata），各层内分别抽样。,2.随机抽样,单纯随机抽样(simple random sampling)： 系统抽样(systematic sampling) 分层抽样(stratified sampling) 整群抽样(cluster sampling) ：用于总体是由若干个相似的群体组成，且群间变异较小，群内变异较大时。 多级（多阶段）抽样(multi-stage sampling) ：用于大型调查。,3.随机分组,完全随机化分组 （completely random grouping） 区组随机化分组 （block random grouping） 分层随机化分组 （stratified random grouping）,（三）重复原则 principle of replication,重复的意义：重复指各组观察例数要足够，重复次数越多（即样本量越大），抽样误差越小，统计推断（即结论）越可靠。 影响样本量大小的因素： 1.所研究现象个体间变异大小（、）； 2.影响因素控制：控制条件越严格，样本量越小； 3.容许误差（）： 越大，样本量越小； 4.研究者对研究的统计学要求（和） 样本量估计方法：公式法、查表法。,（四）均衡原则 principle of homogeneity,均衡的意义：均衡指各组间非处理因素应尽可能相同，即各组具有齐同性（或可比性），从而使处理因素的作用得以正确显示。 随机分组是保证组间均衡性的基本方法。 常用的均衡化方法： 交叉均衡(cross homogeneity)； 分层均衡(stratified homogeneity)。,例：采用自身对照设计比较两种处理的效果，受试者8人，现有两种方案： 1.第一次实验：8A，第二次实验：8B 2.第一次实验：4A，4B 第二次实验：4B，4A 第2套方案均衡性较好。,例：在两家医院进行某项临床试验，现有两种方案： 1.甲医院的病例作为实验组，乙医院的病例作为对照组； 2.甲、乙两医院的病例均随机分为实验组和对照组。 第2套方案均衡性较好。,.,二、新医学模式原则 principle of new medical model,医学模式：也称医学观，是一定历史时期人们对健康和疾病的总的观点或看法。 社会-心理-生物医学模式（Engel, 1977） 对新医学模式的理解：反映了疾病谱或死亡谱的变化、反映了疾病病因的变化、反映了人们对健康要求的变化。 医学研究必须适应医学模式的转变，真正反映现代医学的发展方向，真正认识（甚至重新认识）疾病及其规律，发展更有效、更合理的疾病防治措施。,三、盲法原则 principle of blindness,盲法即使受试者、观察者或/和数据分析者不知道受试对象的具体分组情况。 盲法的分类： 单盲(single-blind) 双盲(double-blind) 三盲(tri-blind),仅研究对象不知道接受的处理因素是什么，而研究人员则知道，其优点是可以避免研究对象的主观因素所致的偏差。由于单盲还保留非盲法的优点。即实施起来容易。在研究对象出现任何变化时，研究人员容易判断其原因，并决定是否中止试验或改变方案，以保证处理因素使用的安全性 。,研究对象和研究人员均不知道每个研究对象谁分在研究组或者对照组，加以处理或不加以处理。这就在很大程度上减少了研究者与被研究者的主观因素对研究结果的影响。,是双盲法的扩展，即研究对象、研究人员和结果分析人员均不知道研究对象的分组和处理情况，这种方法在理论上可减少资料分析上的偏差，但在分析时减弱了对整个研究工作的全局了解，对研究的安全性要求较高，在执行时也较严密，使得实验研究的可靠性增大。,.,盲法的实施,盲法通常与安慰剂同时应用。 必须有一套有效的保密制度，以保证双盲法的顺利实施。 要有安全保证，往往需要一位第三者来监督整个实验过程，一旦发生意外或不良反应，能及时查明情况，确定对策。,四、伦理学原则 principle of blindness,（一）医学伦理学的研究对象与范畴 （二）医患关系 （三）临床研究中的若干伦理道德问题,（一）医学伦理学的研究对象与范畴,1.医务人员与病人的关系。 2.医务人员之间的关系。 3.医学卫生、医学研究部门与社会的关系。 4.医务人员的科学道德。,（二）医患关系,医患关系是医学伦理的核心问题，合理、和谐的医患关系将更有助于临床医学的发展。1976年，美国学者萨斯和荷伦提出了医生与病人关系的三种不同模式： 1.主动被动型 2.指导合作型 3.共同参与型,（三）临床研究中的伦理道德问题,1.医务人员与病人的关系。 2.医务人员之间的关系。 3.医学卫生、医学研究部门与社会的关系。 4.医务人员的科学道德。,（三）临床研究中的伦理道德问题 1. 一般道德原则,研究的目的只能是造福人类的身体健康，任何违背这一目的的研究，不仅是不道德的，也是不允许的； 在科学研究中，包括各种实验、观察和其他种种科研行为不能损害人们的身体健康，不能增加病人的痛苦； 由于研究的最终成果都要用之于人，因此在科学研究中，必须十分注意坚持实事求是的原则，不能有任何疏忽大意。否则就有可能给人体生命造成严重的后果。,2.人体试验的道德原则,人体试验是医学研究的特殊性所决定的，是不以人的意志为转移的客观存在。世界卫生组织和一些国家的医学界、法学界人士曾多次研究制定了有关的原则，其中以1964年在芬兰召开的第十八界世界医学大会所正式通过的赫尔辛基宣言为代表性文件。,3.安慰剂和盲法的应用原则,临床研究中使用安慰剂和盲法是为了消除主观因素的干扰，使获得 的信息更加客观、真实，是正确评价试验效果所必须采取的措施，并不违背伦理学原则。相反，如果将没有经过客观评价的药物或技术推广应用，则是对病人不负责的，也是不道德的。 但安慰剂的应用应严格限制，只有当病人的病情比较稳定，只使用安慰剂不会带来不良后果，也不会因为使用安慰剂延误治疗或错过治疗时机的情况下方可使用。,4.新技术应用的伦理学问题,新技术应用的伦理学问题表现在三个方面：一是向传统的道德观念提出挑战，要求突破传统观念的束缚，使一些新技术能够造福人类；二是需要确立新的伦理道德原则，以保证医学科学朝着从根本上解决人类健康这个总目标的方向发展；三是具有重大学术意义的成果可能会超越现实存在的伦理学原则。 涉及伦理学问题的新方法、新技术有：优生与遗传、脏器移植、人工授精、试管婴儿、遗传工程、人体克隆、变性手术、处女膜修补、以及胎儿性别鉴定、残废新生儿的处置、安乐死等。,一、样本含量估计的重要性,重复原则 影响样本含量的因素： 研究效应：研究效应主要体现效应指标，效应越明显、指标越灵敏所需要的样本量越小； 总体标准差：大、小对样本的影响；,一、样本含量估计的重要性,重复原则 影响样本含量的因素： 实验设计的类型：越是严密的设计需要样本量越小，如完全随机配对和随机区组；拉丁方设计处理三因素比三个独立设计节省更多的样本量； 实验结果的可能性；双向结果单向结果 第一类误差的大小。,二、样本含量估计的前提,1.观察指标的总体标准差 2.检验水准 3.把握度1-，通常0.1 or 0.2 4.容许误差或总体参数的差值： =1-2或= 1-2 5.单侧或双侧检验,三、样本含量估计的方法,（一）样本均数与总体均数比较（或 配对资料比较）时样本含量估计 （二）两样本均数的比较时样本含量估计 （三）两样本率比较时样本含量估计,三、样本含量估计的方法,（一）样本均数与总体均数比较（或 配对资料比较）时样本含量估计,三、样本含量估计的方法,例3.1 用某药治疗铅中毒患者，估计会增加尿铅排出量，标准差为2.5mg/dl。设=0.05，=0.10；要求能辨别出尿排出量平均增加1mg/dl，问需要观察多少例病人？ 查表得：单侧u0.05=1.645， u0.10=1.282，代入公式得：,三、样本含量估计的方法,（二）两样本均数的比较时样本含量估计,三、样本含量估计的方法,（三）计数资料样本含量估计 总体率的估计,三、样本含量估计的方法,（三）计数资料样本含量估计 两样本率比较时