脑卒中预防的原则与进展--心内科
脑卒中预防的原则与进展心内科医师必备的知识马长生首都医科大学附属北京安贞医院 在美国，卒中是位于心脏病和癌症之后的第三位致死原因。据估计，美国每年有73万人发生卒中，其中约16万人因此而死亡，其致死率高达20%。在我国，脑血管病也已成为危害中老年人身体健康和生命的主要疾病，城市居民脑血管病死亡已上升至第一、二位，农村地区脑血管病死亡升至第二位。全国每年新发脑卒中约200万人；每年死于脑血管病约150万人。卒中也是致残的重要原因，其康复治疗已日益成为沉重的财政负担。心血管医师应加强学习，与内科医师和神经科医师一道，共同承担起卒中高危患者的筛检、预防和卒中患者救治的重任。一、脑卒中与心血管疾病卒中与心血管病的关系十分密切。研究发现，88%的卒中为缺血性，其中多数由心血管疾病所致。高血压、动脉粥样硬化、瓣膜病、心房颤动、先天性心脏病等都与卒中密切相关。在导致卒中的所有原因中，心脏原因占62%，颈动脉病变在一过性脑缺血（TIAs）或卒中占近1/3。因此，卒中本身更是一种心血管疾病。1. 卒中与高血压国内外几乎所有研究均证实，高血压是脑卒中最重要的危险因素。脑卒中发病率、死亡率的上升与血压升高有着十分密切的关系。这种关系是一种直接的、持续的、并且是独立的。在血压115/75mmHg以上，卒中的发生率与血压呈正相关。国内有研究显示，在控制了其他危险因素后，收缩压每升高10mmHg，脑卒中发病的相对危险增加49%，舒张压每增加5mmHg，脑卒中发病的相对危险增加46%。在卒中的预防中，控制血压最为重要，降压可以使脑卒中的发生率显著降低。对大规模研究的荟萃分析显示，降低舒张压和收缩压会使脑卒中的发生率降低42%，在单纯收缩压升高的老年患者中降低血压也可使卒中的发生率平均降低30%。近期发表的FEVER研究显示，将血压降低4/2mmHg会使脑卒中的发生率降低38%。在脑卒中的一级预防中，收缩压与舒张压的达标同等重要，且重点应放在收缩压的达标上。当血压<140/90mmHg时可明显减少脑卒中的发生。有糖尿病和肾病的高血压患者，降压目标应更低一些，以<130/80mmHg为宜。但不同药物对卒中预防是否有差异目前还没有定论，近年来的HOPE研究、HPS研究、PROGRESS研究等显示了ACE-I和ARB类药物在降压和预防卒中方面的优势。ASCOT-BPLA研究显示氨氯地平和培哚普利联用比阻滞剂和利尿剂组脑卒中的发生率低，但这可能是因为该组患者血压下降得更加明显。另外，SCOPE研究表明，在7089岁的高龄患者中，坎地沙坦组的非致死性脑卒中发生率显著降低。我国属于脑卒中的高发病率地区，高于欧美等发达国家。可能与我国高血压患病率较高，患者的自我知晓率、合理服药率和血压控制率仍处于较低水平有关。这就需要我们采取更加积极合理的对策，同时这也是心血管医生的责任。脑卒中无论是初发还是再次发作，高血压都是一种密切相关的危险因素。患者血压水平高于160/100mmHg可使卒中再发的风险明显增加。首次卒中后的患者，不论既往有否高血压史，均需密切监测血压水平。近来有研究表明虽然脑卒中患者约80%伴有高血压，但在卒中发生后由于脑血流自动调节作用，仅1/3患者继续存在血压水平偏高。卒中后急性期过度降压会导致全脑低灌注或脑白质疏松，是卒中后痴呆发生的重要基础，因此急性期是否应降压、血压控制程度均缺乏定论，ISH研究的结果将有助于解决此问题。在渡过急性期后（一般为4周），所有患者均应在改变生活方式的基础上，合理选用降压药物治疗。研究表明，舒张压保持在80mmHg以上时，每降低5mmHg，卒中再发风险降低15%。大样本随机双盲对照研究（PROGRESS）结果证实，对于先前有脑卒中史或TIA史的患者实施降压治疗可以减少卒中再发的风险并可降低发生痴呆与认知障碍的危险。PATS研究显示脑卒中或TIA史患者应用利尿剂后血压降低5/2mmHg，脑卒中的发生率降29%，在脑卒中后血压降至<140/90mmHg是安全的。对于降压药物的选择目前没有证据表明哪些药物有明显的优势，应根据不同患者的具体情况选择。2. 卒中与心脏病各种类型的心脏病都与脑卒中密切相关。美国明尼苏达的一项前瞻性研究结果表明，无论在何种血压水平，有心脏病的人发生脑卒中的危险都要比无心脏病者高2倍以上。对缺血性卒中而言，高血压性心脏病和冠心病患者的相对危险度均为2.2，先天性心脏病为1.7。（1）心房颤动：据总体估计，缺血性卒中约有20是心源性栓塞。有些研究认为，高达40的隐源性卒中与潜在的心脏来源的栓子有关。瓣膜病（尤其伴心房颤动者）与卒中的关系已得到充分认识。房颤是脑卒中的一个非常重要的危险因素，心房颤动患者卒中发生率和死亡率分别是普通人群的5.617倍和2倍。非瓣膜病性房颤的患者每年发生脑卒中的危险性为35，大约占血栓栓塞性卒中的50。另外，据美国Framingham研究，房颤患者发生卒中的危险性与年龄增高呈正相关，5059岁发病率为1.5%，8089岁增加至23.5%。国外有5项随机对照试验比较了华发林和阿司匹林预防房颤患者脑卒中的效果，综合分析表明，应用华发林可使血栓栓塞性卒中发生的危险相对减少68。对抗栓治疗的建议如下，有危险因素（中风或TIA发作史、瓣膜性心脏病、高血压、糖尿病、年龄>65岁、左房增大、冠心病、充血性心力衰竭）的房颤患者都应接受华发林治疗。国外指南中建议将INR维持在2.03.0，我国患者抗凝治疗的适宜强度还有待临床试验的结果来确定。较为稳妥的INR值为1.82.5，有抗凝治疗禁忌证和依从性差的患者应采用阿司匹林治疗。无上述危险因素的患者也可采用阿司匹林治疗。在预防房颤患者发生卒中上已有了许多进展，近来SPORTIF 、研究的结果显示口服直接凝血酶抑制剂ximelagatran与华法林预防脑卒中的效果相当，且不增加出血的危险，不需长期的监测，但是因其潜在的肝脏毒性而限制了广泛的应用。此外，经皮导管左心耳堵闭术（PLAATO）预防卒中等也取得了初步成效，而心房颤动的导管根治术则能从根本上防止卒中，目前成功率已达到80%以上，有望成为房颤的一线治疗方法。在房颤患者发生卒中后的早期卒中复发率较低，对于中等面积脑梗塞在发生后几天内可以予口服抗凝药物，而在大面积梗塞患者为了避免继发性脑出血可在1周后开始抗凝治疗。房颤患者发生卒中后远期卒中的复发率较高，超过10%/年，因此应长期服用抗凝药物预防。但过大强度的抗凝治疗并不安全，目前监测INR的推荐指标为2.03.0。（2）在先天性心脏病（如卵圆孔未闭、房间隔缺损、房间隔瘤）人群中，发生卒中和死亡的风险高于正常人群。大量研究发现，卵园孔未闭（PFO）为常染色体显性遗传，成人PFO的发生率高达27%，PFO与卒中关系密切。在55岁以下的卒中患者中，PFO的发病率高达40%。荟萃分析发现，手术封堵可有效封闭分流但是有潜在的手术风险，术后脑卒中的复发率为04%/年，介入封堵不仅可以有效封闭分流且避免了外科手术的风险，与药物治疗相比，PFO介入封堵治疗能显著降低卒中的年发生率（3.8%12%与04.9%）。因此，积极筛检并干预PFO有望大幅度降低卒中的发病率。3. 卒中与颈动脉狭窄颈动脉狭窄是TIA和卒中的另一个中重要原因，从人群研究的结果来看，颈动脉狭窄占缺血性卒中的10%20%。同冠脉病变一样，它也是在血管内皮损伤、炎症、脂质沉着、脂斑形成、纤维素、血小板、凝血酶一系列因素参与下形成。因此，治疗颈动脉狭窄是卒中预防的关键。目前有两种主要的治疗策略，其一，通过药物和去除危险因素来稳定或延缓颈动脉斑块的进展。高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、血脂异常均与颈动脉斑块和卒中密切相关，对这些因素的控制有助于减少斑块形成和进展的危险。其二，通过颈动脉内膜剥离术或颈动脉造影和支架置入术的方法来清除或减少斑块。NASCET（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial）研究结果提示，对有症状的颈动脉严重狭窄（70%99%）病人施行颈动脉内膜剥离术可使卒中的相对危险降低65%。无症状性颈动脉狭窄患者行颈动脉内膜切除术治疗的效果尚不明确，一项包括5个临床试验的荟萃分析显示，虽然手术可以减轻同侧脑卒中的发病率，但手术的绝对数量很小，同时采用内科治疗的对照组发生卒中的危险本身就很低，所以目前多采用内科治疗无症状性颈动脉狭窄。ACAS是一项随机试验，研究了无症状性重度颈动脉狭窄患者行内膜切除术的效果，发现外科手术有显著益处，该研究在随访2.7年后提前结束。研究者估计手术组5年以上同侧卒中、所有手术所致的卒中或死亡的发生率为5%，而药物治疗组为11%（手术组降低了53%的发病危险）。目前尚未见到有关颈动脉内膜切除术与血管内介入治疗疗效比较的研究结果。二、脑卒中的二级预防脑卒中的复发率很高，平均每年的复发率为4%左右，10年内的累积复发率可达40%，其中早期的复发率最高，第一年的复发率约12%。有证据表明，卒中的早期风险与病因相关。一项1709例患者的荟萃分析显示，大动脉粥样硬化病因的患者7天再发卒中的风险是4.0%（95%CI 0.2-7.8），30天是12.6%（95%CI 5.9-19.3），而腔隙性卒中的患者分别为0%和2。虽然大动脉粥样硬化引起的卒中在1709例患者中仅占14%，但在7天复发卒中中，这组病人占到37%，对于这些患者的危险因素二级预防与心血管疾病的基本相同。所以在卒中首次发病后有必要尽早开展二级预防工作。 二级预防的主要目的是为了预防或降低再次发生卒中的危险，减轻残疾程度。1、卒中后血脂与血糖的管理 糖尿病、血脂异常等卒中的危险因素，同时也是心血管疾病的危险因素，改变不良的生活方式极为重要。低糖、低盐、低动物脂肪、低胆固醇、蔬菜水果的摄入、戒烟、和适度运动有益于卒中的一级预防，其具体执行均与心血管疾病的预防相似。在血脂异常的治疗中，他汀类药物已显示可以显著降低卒中的发生率，一项对2003年以前所有他汀类药物研究的荟萃分析显示，他汀治疗使卒中的相对危险性降低21%，LDL每降低10%，卒中发生率降低15.6%，因此在已有冠心病和血清总胆固醇或LDL水平升高的患者中应服用他汀类药物预防卒中。他汀类药物除了降脂作用降低卒中发生率以外，可能还有其它途径降低卒中的危险，包括改善内皮功能、减轻炎症反应、稳定粥样斑块及减轻凝血反应，这些作用还有待在更多的研究中证实有研究表明，血清胆固醇水平高于240mg/dl，卒中复发的危险性增加。因此在首次卒中发生后需积极监控血脂水平，并进行饮食控制和药物治疗等干预措施，使患者的血脂水平稳定在理想的范围内。药物首选他汀类以减少冠心病发生危险而间接降低心脏源性栓塞的再发风险。目前尚缺乏直接的数据证实他汀类药物在干预卒中复发中所起的作用，HPS研究的亚组分析在有脑血管疾病的患者中他汀类药物对卒中的二级预防并无益处，但是可以降低总的血管事件。正在进行的SPARCL研究（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels）旨在评估阿伐他汀80mg/d对于血胆固醇水平正常且无冠心病的患者降低卒中复发的保护作用。关于血糖水平的监测与调控，现有的研究尚存有争议。有研究认为血糖水平大于140mg/dl的患者，卒中再发的风险升高。但也有研究认为血浆糖化血红蛋白（HbA1c）水平的高低与卒中的再发与否并无密切联系。2、干预短暂性脑缺血发作（TIA）TIA的患者都有发生完全性卒中或二次卒中的危险，且很可能在初次卒中后两周内发生。因此，寻找并治疗TIA的原因，预防第二次更严重的卒中，在中青年卒中患者显得十分重要。应积极去除包括高血压、血流动力学异常、吸烟、过量饮酒、高脂血症以及动脉狭窄在内的多项危险因素。一旦患者出现TIA时，应给予积极的抗血小板治疗。近年来发现
