遗传性脑动脉病与缺血性脑卒中首都医科大学附属安贞医院神

遗传性脑动脉病与缺血性脑卒中 首都医科大学附属安贞医院神经内科 冯立群,缺血性脑卒中的遗传学背景,多基因遗传：发病的易感性、家族聚集性、高危因素的易感和筛查、环境因素影响。 单基因遗传：肯定为单基因遗传的脑动脉病不多，基因突变的形式多样，表型多为系统受累 遗传背景的研究是探索病因、发病机制及干预的基础。,单基因遗传的脑动脉病,有明确的基因突变 发病年龄多50岁 无常见的脑卒中高危因素 动脉病变主要累及脑、视网膜、皮肤、肾等组织。 病变见于小动脉，也可见于大血管。,单基因遗传的脑动脉病,伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病 Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarts and leukoencephalopathy，CADASIL,CADASIL,1977年，Sourander与Walinder描述了一种家族遗传性非动脉硬化性、非淀粉样变脑血管病。患者中年起病，以反复发生缺血性脑卒中，逐渐出现多发性脑梗死及痴呆为临床特征。 1993年，Tournier-Lasserve分析法国的2个家系，发现19号染色体Notch3基因突变。同年的巴黎会议上，将该病命名为“伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病”（ CADASIL ） 1996年，Joutel等确定Notch3基因突变导致系统性小动脉病变。,CADASIL,遗传学机制 Notch3基因位于19p13.1- p13.2，含33个外显子，胞外结构域有34个EGF重复片段，所编码的跨膜表面受体蛋白主要表达在血管平滑肌细胞和外膜细胞上。 末端是突变好发部位，包括错义突变、缺失和RNA剪切缺陷，已报告150多种基因突变类型，以外显子3、4、5、6错义突变最常见。 突变产生EGF-Like重复序列，生成奇数半胱氨酸残基，使蛋白构象改变，干扰血管平滑肌的生长发育以及与内皮细胞之间的相互作用和信息交流。 在Notch3基因突变的小鼠上已经观察到上述改变。,CADASIL,临床特点： 中年发病，AD遗传 多45岁前发病，病程2030年， 平均死亡年龄6070岁。 反复皮质下缺血性卒中、假性球麻痹、进行性血管性痴呆、偏头痛和精神症状为主要表现。,CADASIL,偏头痛：首发早于卒中约10年，2030%有先兆，此时或之前基底节和皮质下白质可见MRI长T1长T2信号。 多发性皮质下梗死：4050岁初发，TIA或皮质下梗死，颞、顶、额叶白质、基底节和丘脑多发，易见多种腔隙性脑梗死。 进行性血管性痴呆和精神障碍：文献报告，31%患者表现为进行性痴呆， 20%患者精神异常。 其他：癫痫、周围神经病、眼及心肌受累等。,CADASIL,MRI改变特点 大脑皮层下腔隙灶（SLLs）出现最早（敏感性59% 特异性100%），为扩大的VirchowRobin间隙。 皮层下及侧脑室周围对称融合的T2及FLAIR高信号，颞、额、顶叶为主，枕叶少见。为融合的SLLs+DSM+未液化的梗死灶。 双颞极皮层下对称性长T2信号“O，sullivan征”，出现早，有特征性（敏感性89%，特异性86%）。 内囊前肢受累早，内囊前肢+外囊+前部额桥束相连的长T2信号“人字征”。,CADASIL,MRI改变特点 皮层下长T1长T2 信号的囊状病灶“黑洞征”。 直径12mm的长T1长T2 圆形病灶聚集“胡椒壶盖征”（Pepperpot appearance)，意义同SLLs。 胼胝体全层受累 幕下结构受累晚，发生次序为桥脑、中脑、延髓，小脑极少受累。,张金平等，中华放射学杂志，2008, 24,2 2:169,2004年安贞医院神经内科CADASIL病例 MRI和CT,CADASIL,病理改变 皮肤活检特异性100，敏感性45，Notch3基因单克隆抗体免疫组化染色特异性100，敏感性96。 软脑膜和脑内直径200400um小动脉中层平滑肌透明变性，动脉壁纤维增生，内弹力层破裂，VirchowRobin间隙扩大。 特征性病理改变为嗜锇颗粒（GOM）沉积于小动脉的基底膜上，沉积物呈PAS阳性，电镜下为电子稠密物质聚集，脑血管、皮肤、肌肉或神经活检均可发现。,2004，安贞医院神经内科CADASIL病例 ：腓肠神经活检HE及电镜,2004，安贞医院神经内科CADASIL病例，电镜GOM沉积,2004，安贞医院神经内科CADASIL病例，电镜GOM沉积,CADASIL,可疑的CADASIL （Possible）诊断标准 50岁后发病，早期主要是记忆力下降； 反复发生症状不持久的脑卒中发作，轻度情感异常，多发性脑梗死及皮质性痴呆； 有轻度的脑血管病危险因素； 家系中多个成员发病，符合AD系谱或遗传情况不明 皮肤活检可见皮肤小血管玻璃样变； MRI可见脑室周围多发的梗死灶及白质变性，累及两侧白质、皮层及脑室周围、基底节、桥脑白质等。,CADASIL,可能的CADASIL （Probable）诊断标准 50岁前发病； 下列表现中至少2条：症状持久的脑卒中发作、偏头痛、明显的情感异常、皮质下痴呆； 无脑血管病危险因素； AD遗传证据； MRI显示脑白质异常，无脑皮质梗死灶。,CADASIL,CADASIL临床确诊标准 符合可能的CADASIL，同时发现19号染色体Notch3基因突变和或病理证实有颗粒状嗜锇性物质沉积在病变小动脉。 CADASIL排除诊断标准 70岁后发病；严重高血压或伴有心脏病或全身性血管病；家族中无类似发病者。,CADASILM,有研究提出，如果CADASIL的主要表现是偏头痛和精神心理障碍，则称为CADASILM，以区别其他表型。 本型的基因位置与CADASIL在同一区域。 脑神经受损的症状较少，且为脑干受损而非颅神经病变。平均病程23年，Kaplan-Meier分析显示平均存活时间为6769岁。,单基因遗传的脑动脉病,伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐 性遗传性脑动脉病 cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy， CARASIL,CARASIL,1965年，日本报告4个伴有秃头及腰痛的脑卒中病例，患者缺乏相关的危险因素。 1985年，福武报告一家系中3兄弟青年发病，类似Binswanger病的临床及影像特点+秃头及腰痛。 1999年，确定该病是一种类似CADASIL的AR遗传性脑动脉病。命名为CARASIL或Maeda综合征。 国内济南军区总院曹秉振教授于2007年首先报告。,CARASIL,病因及发病机制 病变基因和发病机制未明。 推测血管病变为炎症性，有研究认为是变态反应导致脑内动脉坏死性血管炎。 骨骼系统退行性变提示血管性因素导致缺血和早老性改变，可能是血管因素+先天性中胚叶发育异常所致。,CARASIL,病因及发病机制 2009年4月Hara发表的研究报告表明，编码Htra 色氨酸蛋白酶的HTRA1基因突变与CARASIL相关。Htra 色氨酸蛋白酶抑制转化生长因子（TGF-）的信号转导系统，HTRA1基因的无义突变或错义突变导致该酶的活性下降、功能丧失。CARASIL患者病变血管的中膜中层上TGF-表达高。,CARASIL,临床表现 特征 青年起病伴秃发和腰背痛；无高血压病史；AR遗传；动脉硬化性脑白质病。 病例报告主要为日本人（包括可疑病例共18个家系29例）。平均31.9±7.1岁发病，男女为3.21，其中10个家系有近亲结婚史，系谱分析分离比为0.27，与AR遗传吻合。,CARASIL,临床表现 首发症状：多为步行障碍及一侧下肢无力，或以性格改变、记忆障碍和眩晕发病。 脑病：多见于2040岁，症状与Binswanger病类似，12病人神经症状隐袭出现，呈慢性病程和阶段性加重， 12病人以卒中样起病，但血压正常。主要表现为痴呆、锥体束征、锥体外系症状，所有病人都有假性延髓麻痹。,CARASIL,临床表现 脱发： 1020岁出现脱发，分布于前额、头顶，广泛头发稀疏或秃头，周身汗毛正常或轻度减少，可见皮肤角化、溃疡、干皮症和色素斑等。 腰痛及骨关节病：80%的病人有急性腰痛史，多因腰椎间盘突出或腰椎退行性变，部分病例MRI可见椎间盘变性、马尾受压、脊髓蛛网膜粘连和可疑神经纤维瘤。可见驼背、颈椎病、龋齿、双肘部变形、项韧带钙化、硬腭高等。,CARASIL,影像学改变 MRI：大脑白质广泛T2WI高信号，基底核、脑桥及大脑脚可见小的散在高信号， DSA：半数以上无异常，部分可见小动脉管壁蛇行样改变，或大动脉硬化表现。 SPECT：可见广泛或以额叶为主的脑血流降低。,CARASIL 头MRI双侧大脑半球白质弥漫性T2高信号，多发的T1低信号,CARASIL,MRI双基底节、半卵圆中心、脑干多发性脑梗死；双侧大脑半球白质弥漫性异常高信号,CARASIL,病理改变 脑白质广泛脱髓鞘，U纤维保留，少突胶质细胞及星形胶质细胞减少。胼胝体可见萎缩及软化灶，病变可沿锥体束累及大脑脚和脑桥基底部。脑白质内直径100400m的小动脉及细小动脉可见内膜纤维化、玻璃样变、内弹力层断裂，管腔狭窄、闭塞或离心性扩张。软脑膜血管病变突出，脑底部大血管无异常或轻度动脉粥样硬化。颞动脉活检可见内膜肥厚，动脉壁中性粒细胞浸润等。静脉多无改变。,CARASIL,小动脉中层肥厚，管腔向心性狭窄，HE×200,CARASIL,Masson×200示内弹力层轻度分裂， PAS染色未见平滑肌颗粒状沉积物；,CARASIL,电镜：内皮下基膜、内弹性膜，内皮下及平滑肌细胞层均未发现嗜锇颗粒。内皮细胞中 可见线粒体、内质网等结构，部分线粒体的嵴膜出现髓样变。,CARASIL,修正的福武诊断标准 140岁前出现症状，进行性（或短暂停顿）智能低下、锥体束征、锥体外系症状和假性延髓麻痹等，影像学病变以弥漫性皮质下白质为主； 2早年（1020岁）出现秃头或广泛头发稀疏； 3急性反复腰痛，伴变形性脊椎病或椎间盘突出； 4血压140mm/90mmHg，未服过降压药； 5无肾上腺白质营养不良等侵犯脑白质的疾病。,CARASIL,修正的福武诊断标准 5项（+）为确诊病例。 第2或4项中一项不明，具备其他4项为可能病例。 确诊病例的同胞有脑病表现或2+3两项且双亲近亲结婚为可疑病例。 诊断参考：双亲或祖父母近亲结婚；卒中或阶段性恶化进展方式；CT/MRI示弥漫性脑白质病变，基底核及大脑白质腔隙性梗死。,CARASIL,鉴别诊断 1 CADASIL CARASIL 发病更早，男性多；反复脑卒中和进行性认知功能下降多同时发生，精神症状多为欣快和情感依赖，头痛相对较少； MRI显示脑白质疏松较均匀，融合成块状者少；病理改变为脑动脉内膜纤维性增生，中膜玻璃样变性，内弹性层增厚及断裂，无GOM沉积；无Notch3基因突变，致病基因待定。,CARASIL,鉴别诊断 2 Binswanger病：发病55岁，有脑卒中危险因素，临床症状差异大，缺少秃头和腰痛等症状。 3 Nasu病（ 多囊性脂膜样骨发育不良硬化性白质脑病，PLOSL） ：AR遗传，19q13.1DAP12基因突变，以进行性痴呆及多发性骨囊肿为特征。约20岁发病，四肢疼痛及病理性骨折，3040岁出现脑症状。MRI示白质弥漫性脱髓鞘，骨X线平片可见多发性囊肿阴影。病理以胶质增生为主，伴神经轴索营养不良。 4 肾上腺白质营养不良：AR遗传，成人起病极少，秃头+痉挛性截瘫。病理无血管病变，血极长链脂肪酸增高。,单基因遗传的脑动脉病,Fabrys病（弥漫性血管角质瘤病） X连锁隐性遗传。Xq22上的基因突变或缺失，引起其编码的-半乳糖苷酶部分或全部缺乏，该酶的代谢底物三聚己糖神