药物制剂稳定性上课药剂学课件（山东科技大学）

1,1,1,2,第五章 药物制剂的稳定性,1,3,第一节 概 述,定义 药物制剂稳定性： 指药品从生产、储藏、直至临床应用的整个过程中，保持其物理、化学和生物学稳定性，并保持其疗效和用药安全。,1,4,第一节 概 述,一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。 稳定 指药物在体外的稳定性 药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。 现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若产品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重要问题。,1,5,随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多，某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。 注射剂的稳定性，更有意义。若将变质的注射液注入人体，则非常危险。药物产品在不断更新，一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定性研究是其中最基本的内容。 我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。,1,6,二、药物制剂稳定性研究范围,药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。 化学稳定性 是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性 是制剂的物理性能发生变化如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。,1,7,研究药物制剂稳定性的任务 就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。,1,8,三 药物稳定性的化学动力学基础,20世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。 化学动力学在物理化学中已作了详细论述，此处只将与药物制剂稳定性有关的某些内容，简要的加以介绍。,1,9,反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、二级反应 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级反应处理。,1,10,（一）零级反应 凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应，称为零级反应，其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为 积分式为C0-C=k0t 或 C=C0-k0t 式中，Cot=0时反应物浓度；Ct时反应物的浓度；ko零级速率常数，其量纲为浓度 .时间-1，单位为mol.L-1s。C与t呈线性关系，直线的斜率为- ko，截距为Co。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。,1,11,（二）一级反应 凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为一级反应，其微分速率方程为 积分式为 C=Coe-kt 式中，k一级速率常数，其量纲为时间-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。,1,12,通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。,1,13,如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。,1,14,第二节 药物制剂中药物化学降解途径,降解反应,1,15,第二节 药物制剂中药物化学降解途径,有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。,1,16,是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。 （一）酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。,一、水解,盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇 此分解产物无明显的麻醉作用。,1,17,内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。,对乙酰水杨酸的水解过程曾作过详细的研究，在所研究的范围，有六个不同的降解途径，但仍然可用伪一级反应来处理。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。,对氨基苯甲酸,二乙胺基乙醇,1,18,（二）酰胺类药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺 属于这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。 氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。,1,19,在pH27范围内，pH对水解速度影响不大。在pH 6最稳定。在pH 2以下或8以上水解作用加速。 而且在pH8时还有脱氯的水解作用。氯霉素水溶液120C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。对光解产物进行分析，结果表明可能是由于进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。,二氯乙酸,酰胺水解,氨基物,1,20,青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。 氨苄青霉素水溶液最稳定的pH为5.8。pH 6.6时，t1/2为39天。本品只宜制成固体剂型（注射用无菌粉末）。注射用氨苄青霉素钠在临用前可用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，但10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过1h。,1,21,（三）其它药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。,本品在pH 6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测t0.9约为11个月左右，常制成注射粉针剂使用。,另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。,1,22,二、氧化,氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。 药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。,1,23,氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。 药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。 有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。,1,24,（一）酚类药物 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素。左旋多巴用于治疗震颤麻痹症，拟定处方时应采取防止氧化的措施。 肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。,1,25,（二）烯醇类药物 维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。 在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。,1,26,在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。,1,27,（三）其它类药物 芳胺类 如磺胺嘧啶钠 吡唑酮类 如氨基比林、安乃近 噻嗪类 如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等 这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。 含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。,1,28,三、其它反应 （一）异构化 异构化一般分光学异构化(optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。 光学异构化 光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。 左旋肾上腺素具有生理活性，外消旋以后，只有50%的活性。本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用。肾上腺素又是易氧化的药物，故还要从含量色泽等全面质量要求考虑，选择适宜的pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。,1,29,差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素。现在已经分离出差向异构四环素，治疗活性比四环素低。 几何异构化 有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。,1,30,（二）聚合 聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。甲醛聚合生成三聚甲醛，这是大家熟知的现象。 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。,为细胞周期非特异性药物，在生理条件下，形成不稳定的亚乙基亚胺基，具有较强的细胞毒作用。塞替派干扰 DNA和 RNA的功能，也能与 DNA发生交叉联结。,1,31,（三）脱羧 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。,1,32,第三节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法,影响药物制剂分解的因素很多，从处方因素与外界因素两个方面来讨论。 一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的组成对制剂稳定性影响很大。 pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。,1,33,许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ H+ + kOH- OH-,式中，k0参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-H+和OH-离子的催化速度常数。,（一）pH的影响,1,34,1）在pH很低时，主要是酸催化，则上式可表示为： lgk = lgkH+ pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。,2）设Kw为水的离子积 即Kw=H+OH-，故在pH较高时得： lgk = lgkOH- + lgKw + pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率