《糖皮质激素》ppt课件

第三十五章 肾上腺皮质激素,一、肾上腺皮质激素分类 (adrenocortical hormones)-甾体类化合物,盐皮质激素球状带分泌 （醛固酮；去氧皮质酮等） 糖皮质激素束状带分泌 （氢化可的松；可的松等） 性激素网状带分泌 （雄激素；少量雌激素）,外 内 肾上腺皮质,球状带,束状带,网状带,二、化学结构及构效关系,基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基,肾上腺皮质激素基本结构及维持生理功能必需基团,盐皮质激素化学结构,C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱 地塞米松抗炎最强,第一节 糖皮质激素,一、生理作用,（一） 糖代谢 升高血糖和糖原（促进糖异生、减少 糖分解） （二）蛋白质代谢 负氮平衡（减少合成、增加分解） （三）脂肪代谢 促进分解，抑制合成，引起血胆固 醇，脂肪重新分布,（四）水电解质代谢 潴钠排钾；利尿（拮抗抗利尿激素作用）； 低血钙 （五）核酸代谢（基本作用） 诱导特殊mRNA合成 - 转录一种抑制细 胞膜转运功能的蛋白质 - 抑制细胞对 葡萄糖、氨基酸等物质的摄取,二、药理作用,1. 允许作用 (permissive action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效 应，但可给其他激素作用的发挥创造 有利条件 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用,2. 抗炎作用 对抗各种原因所致炎症（物理、化 学、生物、免疫等） （1）炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成 （2）但同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合,抗炎作用的基本机制 糖皮质激素与受体结合，影响了参与炎 症反应的一些基因的转录而产生抗炎作 用。具体包括： （1）对炎症抑制蛋白及酶的影响(抑制PLA2的生成，抑制iNOS和COX-2的表达) （2）抑制多种炎症细胞的产生（TNF、IL-1等），抑制E-选择素和ICAM的表达。,（3）、对炎症细胞凋亡的影响 糖皮质激素与受体结合后，可以诱导炎症细胞的凋亡。,作用复杂，可以认为与以下因素有关： （1）降低血管通透性 （2）稳定溶酶体膜 （3）抑制炎症过程的酶系统 （4）抑制巨噬细胞、单核细胞的聚集 （5）抑制PLA2的活性,（6）阻塞膜孔 （7）抑制DNA的合成 （8）抑制细胞因子的产生和释放 （9）诱导ACE降解缓激肽 （10）抑制NOS活性，减少NO的生成,3. 免疫抑制作用 免疫抑制作用机制 （1）诱导淋巴细胞DNA降解; （2）对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成; 减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。 （3）诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）; （4）抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）;NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关,抗过敏作用机制 抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等。,4.抗过敏作用,5.抗休克作用 常用于严重休克，特别是感染性休克、中毒性休克。 抗休克机制 （1）抑制某些炎症因子的产生，减少炎症反应 （2）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的产生。 （3）扩张血管，加强心肌收缩力。 （4）提高机体对细菌内毒素的耐受力。,6.退热作用 可能是抑制体温中枢对 致热源的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放 7. 血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒细胞数量减少,8.中枢兴奋 可引起患者激动、兴奋 甚至惊厥。 9.长期应用有致骨质疏松作用 可能是由于抑制成骨细胞活性，骨质胶原合成减少、分解加速。,糖皮质激素药理作用小节 1.允许作用 2.抗炎作用 3.免疫抑制作用 4.抗过敏作用 5.抗休克作用 6.退热作用 7.血液与造血系统 8.中枢兴奋 9.长期应用有致骨质疏松作用,三、体内过程,1、口服、注射均可吸收 2、90%以上与血浆蛋白结合，其中有80%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合，10%与白蛋白结合 3、主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出,4、可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效 5、严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙 6、与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量,四、临床应用,1、替代疗法： （1）急慢性肾上腺皮质机能减退症 （2）脑垂体前叶机能减退症 （3）肾上腺次全切除 2、严重感染或炎症（合用足量抗生素） （1） 严重急性感染 特点：辅助治疗 主要是提高机体的耐受性 病毒性感染不用,（2） 防止某些炎症后遗症：减少组织粘连及纤维化。 3、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应及过敏性疾病： （1）风湿热、风湿性心肌炎、类风湿和其他自身免疫性疾病 （2）枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘、过敏性休克等过敏性疾病 （3）免疫性排斥反应,4、抗休克： 用于严重感染性休克，及早、足量的 应用。常与肾上腺素合用。 5、血液病： 急淋、再障、粒细胞减少症、血小板 减少症和过敏性紫癜等 6、局部应用（软膏剂） 皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等 眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎,五、不良反应,1、持续大剂量应用引起的不良反应 消化系统并发症：加重或诱发胃、十二指肠溃疡 诱发或加重感染：免疫抑制作用引起的 心血管系统并发症：如高血压、动脉粥样硬化等,骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟：长期抑制生长激素的分泌和负氮平衡引起的 精神失常：诱发癫痫 医源性肾上腺皮质功能亢进综合症：由于脂质水盐代谢紊乱，引起一些列疾病。,负氮平衡；骨质疏松；食欲增加；低血钾；高血糖倾向；消化性溃疡；欣快（有时出现抑制及情绪不稳定）,向心性肥胖,2、停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩（缓慢减量，减低维持量或隔日给药，停药后应激情况下补充给药） 反跳现象：原病复发或加重 （加大剂量给药，控制症状后逐渐减量、停药）,六、禁忌症,严重精神病和癫痫； 活动性消化性溃疡； 骨折、创伤修复期； 肾上腺皮质功能亢进； 严重高血压，糖尿病，孕妇； 抗菌药不能控制的感染等。,1、大剂量突击疗法 严重中毒性感染、休克 2、一般剂量长期疗法 免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等 3、小剂量替代疗法 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失 4、隔日疗法 给药时间以早上为好,七、用法与疗程,八、糖皮质激素调控系统,CRH ACTH 糖皮质激素,反馈调节通路,正反馈调节 CRH，ADH促进垂体前叶分泌ACTH； ACTH，肾素-血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素； 肾上腺皮质激素发挥外周作用 负反馈调节 长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH 也抑制垂体前叶分泌ACTH 短负反馈：ACTH可抑制自身与CRH的释放,第二节 盐皮质激素,一、醛固酮： 二、去氧皮质酮： 作用：均为保钠排钾潴水,第三节 促皮质素及 皮质激素抑制药,一、促皮质素(ACTH),在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌； ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退； 可控制自身释放 口服失效，只能注射应用 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平 易致过敏,二、皮质激素抑制药,米托坦 选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带 美替拉酮 抑制11 羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松,