药物化学：麻醉药
麻醉药Aneasthetics,2,无麻醉前的手术,“ 在手术前夕，我就像一个被判处死刑而正在等待执行的罪犯一样，数着钟点，竖着耳朵，听着医生到来时四轮马车的声音，精神彻底崩溃了无力地防抗着强制性的捆绑按压，只好把性命交给令人畏惧的手术刀,3,1846年前的外科手术 为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完 切除乳房半分钟 膀胱取石一分钟,第一次公开麻醉手术,1946-10-16 W. T. G.Morton C. T. Jackson,4,Mortons Epitaph,Inventor and Revealer of Anaesthetic Inhalation. Before Whom, in All Time, Surgery Was Agony. By Whom Pain in Surgery Was Averted and Annulled. Since Whom Science Has Control of Pain. Henry Jacob Bigelow,5,全麻药： 吸入麻醉药：乙醚、氟烷 静脉麻醉药：氯胺酮、羟丁酸钠 局麻药：普鲁卡因、利多卡因、丁卡因,6,Local Anesthetics,局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物 在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛,7,局麻药,发现 局部麻醉药 的分类 普鲁卡因、利多卡因 构效关系SAR,8,1532年人们就知道秘鲁人通过咀嚼南美洲古柯树叶来止痛。 1860年Niemann从此树叶中提取到一种生物碱晶体可卡因(Cocaine) ，1884年Cocaine作为局部麻醉药正式应用于临床。,发 现,9,可卡因的缺点,具有成瘾性及其它一些毒副反应 致变态反应性 组织刺激性及 水溶液不稳定等 价格高 结构简化，寻找更好的局部麻醉药,10,3.苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性 Cocaine经水解得爱康宁(Ecgonine)、苯甲酸及甲醇，三者都不具局部麻醉作用。 用其它羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯后，麻醉作用降低或完全消失。 由莨菪酮还原再酯化生成的托哌可卡因(Trooacocaine) 具有局麻活性，表明可卡因的甲氧羰基并非活性所必须的基团。,11,简化爱康宁的结构,均有麻醉活性 莨菪烷双环结构非必要,12,苯甲酸酯类的研究,1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用 启示: Benzocaine和Cocaine在结构上有联系 在1904年得到Procaine,13,氨代烷基侧链 氨代烷基侧链的重要性,Cocaine分子中复杂的Ecgonine结构-相当于氨代烷基侧链的作用,14,分 类,芳酸酯类 酰胺类 氨基醚类 氨基酮类 其他类 氨基甲酸酯类 脒类,P101盐酸达克罗宁 很强的表面麻醉作用,15,普鲁卡因 Procaine,1. 命名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐，又名盐酸奴佛卡因 理化性质： 在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光贮存（苯胺） 酸、碱和体内酯酶均能促使其水解（酯基）。,16,pH 33.5 最稳定 pH值水解加快，温度也促进水解,17,3. 鉴别：偶合反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。,4. 代谢：水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。,其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出 5. 药理作用： 良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。,80%可随尿排出，或形成结合物（与葡萄醛酸结合）随尿排出,30%随尿排出,18,利多卡因 Lidocaine,发现 1936年全合成异芦竹碱 发现一个中间体有麻醉作用 1943年合成 从53个类似化合物，筛选出 局部麻醉作用比Procaine强29倍 维持时间延长一倍 毒性相应较大,19,利多卡因 Lidocaine,命名：N-(2，6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐一水合物 2-(Diethylamino)-N-(2, 6-dimethylphenyl) acetamide hydrochloridemonohydrate。 2. 性质： 不易水解（酰胺结构，邻位两个甲基空间位阻），对酸碱均较稳定 与金属离子形成有色的络盐： eg.与Co2+生成蓝绿色沉淀 与Cu2+生成蓝紫色络盐,20,3. 药理作用 Lidocaine于1943年首次合成，用作局部麻醉药。 比Procaine强29倍，维持时间延长一倍，毒性也相应较大。 后发现Lidocmne还具有抗心律失常作用，尤其对室性心律失常疗效较好，作用时间短暂，无蓄积性，不抑制心肌收缩力，治疗剂量下血压不降低。 故1960年以后，还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏。,21,4. 代谢,Lidocaine在体内大部分由肝代谢,构效关系,p103, 氨基端: 亲水部分, 芳环部分：亲脂部分, 中间部分,局麻药首先以分子形式穿过神经系统细胞膜，然后以阴离子形式与Na+ 通道内的受体部分结合起局麻作用. 局麻药的作用强弱、长短，决定于局麻药的电离度、脂水分布系数及与受体的相互作用.,23, 芳环部分：亲脂部分 可为芳环或芳杂环，其中以苯环最佳。 苯环邻对位引入给电子基团（如OR、NH2、OH）有利于两性离子形成，活性；吸电子取代活性,24, 中间部分 决定药物稳定性，影响作用时间 如：硫卡因（比Procaine大2倍），普鲁卡因胺（Procaine的1%） 通常2-3个碳较好。连接链上引入甲基，可以阻碍水解，作用时间延长。P99 之间插入共轭基团，活性保持；如果插入-CH2-、-O-，破坏共轭，破坏两性离子的形成，活性,25,26, 氨基端: 亲水部分 仲胺、叔胺、吡咯、哌啶、吗啉等。 仲胺刺激性大，叔胺最常见，pKa 7.57.9，生理条件下为离子型,27,
