药物化学：H1受体拮抗剂

H1受体拮抗剂,2,2005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果: 在这些国家的12亿总人口中,22%(2亿5千万人)患有IgE介导的过敏性疾病。 美国过敏性疾病的发病率约为2040，已成为美国第六大慢性疾病。 欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为1020 英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。 在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。 世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。,3,Common allergens,5,组胺酸脱羧酶,Histamine,释放 组胺,H1受体,H3受体,H2受体,与不同受体结合,组胺,储存,酞茂异喹,×,支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧通透性增加，腺体分泌增多导致红肿,激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶,分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制,Histidine,与消化性溃疡的形成密切相关,严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难 导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感 参与变态反应,6,分类： 抗组胺药 过敏介质释放抑制剂 皮质激素类药物 调节免疫类 其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂 2受体激动剂,抗过敏药,7,组胺的结构,4（5）-（2-氨乙基）咪唑,N1=N，N3=N，侧链N=N,8,“histamine mediates the allergic symptoms by binding to some receptor of histamine on the cell”,9,抗组胺药副作用 心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）：体重增加、转氨酶升高 嗜睡（一代）：癫痫、皮疹、过敏性休克、发音不清,抗组胺药临床应用,以80年代为界限： 第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪 第二代长效、非镇静：阿斯咪唑（息斯敏）、氯雷他定 、西替利嗪 第三代：咪唑斯汀（皿治林），具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用,与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类（酮康唑）抗真菌药合用时更易发生不良反应,10,H1受体拮抗剂的分类 构效关系 马来酸氯苯那敏（丙胺类） 盐酸赛庚啶（三环类） 咪唑斯汀（哌啶类） 盐酸西替利嗪（哌嗪类） 盐酸苯海拉明（氨基醚类） 盐酸曲吡那敏（乙二胺类）,11,H1受体拮抗剂的分类 P86,12,H1受体拮抗剂的发现与发展,1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生 对支气管痉挛有保护作用 开始H1受体拮抗剂研究 至今，未间断 1937年,1517F 保护作用更强,哌罗克生Piperoxan,1517F :N-phenyl-N,N,N-Triethyl1,2-ethylenediamine,13,电子等排原理 P418-419,生物电子等排是指具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。 合成了氨基醚类、丙胺类、三环类、哌啶和哌嗪类等。 举例：,外层电子具有相同的数目和排布,14,乙二胺类,曲吡那敏（Tripelennamine）,*,见效快，效果强，而且作用时间最长，非镇静，第二代,西替利嗪（仙特明） Cetirizine,15,氨基醚类 P87,苯海拉明 Diphenhydramine,16,三环类P90-91,异丙嗪 Promethazine,酮替芬 Ketotifen,氯雷他定（克敏能）Loratadine 强效、久；无CNS抑制,地氯雷他定Desloratadine,赛庚啶 Cyproheptadine,丙胺类,氯苯那敏（扑尔敏） （Chlorphenamine）,特非那定（敏迪）(Terfenadine) NO.1上市非镇静；选择性作用外周H1,阿司咪唑(息斯敏) (Astemizole) 心脏毒性,P93咪唑斯汀(皿治林) （Mizolastine）非镇静性,P89几何异构体，反1000顺 选择性作用，无镇静性,18,P93 选择性H1受体拮抗剂；非镇静性、无心脏毒性 快、强、长（24h，每次1片）,19,H1 受体拮抗剂的药物类型为 ( ) A. 乙二胺类，氨基醚类，哌嗪类，丙胺类，三环类，哌啶类 B. 乙二胺类，氨基醚类， 哌嗪类，丙胺类，三环类，无嗜睡类 C. 乙二胺类，苯基醚类，哌啶类，丙胺类，三环类，无嗜睡类 D. 乙二胺类，苯基醚类，哌啶类，三环类，哌啶类 E. 乙二胺类，氨基醚类，丙烯胺类，哌啶类，哌嗪类，三环类 赛庚啶属于哪个结构类型 ( ) A. 三环类 B. 哌嗪类 C. 氨基醚类 D. 丙胺类 E . 哌啶类 酮替芬属于哪个结构类型 ( ) A. 哌啶类 B. 三环类 C. 哌嗪类 D. 乙二胺类 E . 氨基醚类,A,A,B,抗组胺药构效关系,Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有CH3或X取 代两个芳杂环也可以再次通过一个S或两个C键合后,成为三环类抗过敏药物 XN(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或 C (丙胺类) n通常为2，芳环与叔N距离为0.50.6 nm 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。 大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异： 手性中心近芳环端：右旋体活性高（甲苯拉明、氯苯吡那敏、氯苯那敏） 手性中心近氨基端：差别不大（异丙嗪的两种光学异构体抗组按活性、毒性相同） 几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大（曲普利啶、阿伐斯汀、泰尔登）,21,下列叙述中哪项与H1拮抗剂的构效关系不符 ( ) A . H1拮抗剂可归纳为如下通式 B . R' 与 R 不处于同一平面时具有最大的活性 C . X 与 N 之间增加支键影响药物的活性及达到作用部位的能力 D . 几何异构具有立体选择性, 反式异构体的活性强于顺式异构体 E . 旋光异构体具有选择性,R 构型异构体的活性强于S 构型的异构体,E,22,马来酸氯苯那敏（丙胺类）,命名：N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺 顺丁烯二酸盐 （扑尔敏） 结构特点：丙胺、吡啶环、氯苯基 S-构型的右旋体的活性左旋体，急性毒性也较小。临床上为消旋体,23,鉴别： 枸橼酸醋酐试液，叔胺类反应（红紫色）; 高锰酸钾反应，生成二羟基丁二酸（红色消失） 代谢：主要是以N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物及未知的极性代谢物随尿排出。 作用：抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿 副作用：嗜睡、口渴、多尿等,24,下列哪条叙述与马来酸氯苯那敏不符 ( ) A. 分子中具有手性碳原子，S 构型的活性比 R 构型的强 B. 吸收迅速, 排泄缓慢, 作用持久 C. 主要以 N- 去甲基，N- 去二甲基 ,N-氧化物的代谢物排泄 D. 属乙二胺类 H1 受体拮抗剂 E. 结构中含有氯苯基 下列哪个药物属于丙胺类 H1 受体拮抗剂 ( ) A. 西替利嗪 B. 氯苯那敏 C. 苯海拉明 D. 氯雷他定 E. 酮替芬,B,D,25,A. 苯海拉明 B. 赛庚啶 C. 奥美拉唑 D. 氯苯那敏 E. 酮替芬 结构中含有氨基醚的H1拮抗剂为 ( ) 属质子泵抑制剂的是 ( ） 具有三环结构，三环中含有杂原子的H1受体拮抗剂为 ( ) 结构中含有吡啶环和氯苯基的H1受体拮抗剂为 ( ),A,C,E,D,26,盐酸赛庚啶（三环类）,结构特点：甲基哌啶环、两个苯环、环庚三烯 作用：具有较强的H1受体拮抗作用，并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用。适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它过敏性疾病。 主要代谢物是季铵葡萄糖醛酸甙，以及芳环羟基化、N-去甲基化和杂环氧化产物,结构特点：非甲基哌啶环、吡啶环、氯苯环、环庚二烯 作用：强效选择性非镇静H1受体拮抗剂。 无抗胆碱能活性和中枢抑制作用 其代谢物为地氯雷他定（强效非镇静H1受体拮抗剂。）,27,下列药物中不具中枢镇静作用 H1 受体拮抗剂有 ( ) A. 西替利嗪 B. 酮替芬 C. 氯苯那敏 D. 苯海拉明 E. 氯雷他定 * A.N- 去烷基化 B.N- 去羧乙氧基化 C .S -氧化 D. 谷胱甘肽结合 E. 氧化脱卤素 赛庚啶的体内代谢途径之一为 ( ) 氯雷他定的体内代谢途径为 ( ) 西咪替丁的体内主要代谢途径为 ( ) 氯苯那敏的体内代谢途径之一为 ( ) 下列叙述中哪项与氯雷他定不符 ( ) A. 分子中含有吡啶环 B. 分子中含有甲基哌啶环 C. 属三环类强效选择性 H1 受体拮抗剂 D. 其体内代谢物为地氯雷他定 , 也具活性 E. 为非镇静性药物,AE,A,B,C,A,B,28,盐酸西替利嗪Cetirizine （哌嗪类）,结构特点：氯苯基和苯基；乙氧基乙酸 ；哌嗪环 作用：选择性作用于H1受体，作用强而持久， 不易透过BBB，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药 对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小,命名：2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基 乙氧基乙酸 二盐酸盐,29,下列药物中不具中枢镇静作用H1受体拮抗剂有 ( ) A. 西替利嗪 B. 酮替芬 C. 氯苯那敏 D. 苯海拉明 E. 氯雷他定 西替利嗪与下列叙述中哪项不符 ( ) A. 结构中含有二苯甲基结构部分 B. 结构中含有羧基 C. 不易透过血脑屏障, 属非镇静性H1受体拮抗剂 D. 选择性作用于H1 受体 , 对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小 E. 与苯海拉明属于同一结构类型 西替利嗪从结构上看属于哪类 HI 受体拮抗剂 ( ) A. 三环类 B. 乙二胺类 C. 哌嗪类 D. 丙胺类 E. 哌啶类,AE,E,C,30,盐酸苯海拉明（氨基醚类）,化学名：N，N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺盐酸盐 性质（注意结构特点） 纯品对光稳定。 遇碱析出淡黄色苯海拉明，在碱性溶液中稳定；遇酸易水解，生成二苯基甲醇和b-二甲氨基乙醇（醚的性质） 可与多种生物碱试剂反应（叔胺） 作用：适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病，对支气管哮喘的效果较差，须与氨茶碱、麻黄碱等合用。 对CNS有较强的抑制作用。 尚可用于乘船、车引起的恶心呕吐,31,下列叙述中哪项与苯海拉明不符( ) A. 结构中含有叔胺, 故可以与生物碱显色试剂反应 B. 对光稳定, 但当含有二苯甲醇杂质时则见光易变色 C. 对碱稳定, 在酸中可水解生成二苯甲醇 D. 属乙二胺类 H1 受体拮抗剂 E. 对支气管哮喘的作用较差 盐酸苯海拉明与下列叙述中的哪项不符( ) A. 结构中含有二甲氨基乙基 B.遇碱可游离为淡黄色至黄色澄明液体 C .本品对光稳定 , 日光下曝晒16 小时或存放三年未见颜色变化 D. 临床使用的为外消旋体 E. 与多种生物碱试剂可发生反应,D,D,32,盐酸曲吡那敏（乙二胺类）,与盐酸苯海拉明比较： 乙二胺类氨基醚类 一个苯环和一个吡啶环两个苯环,N，N-二甲基-N-苄基-N-（2-吡啶基）-乙二胺盐酸盐,