药物分析：杂环类药物的分析

1,1,含氮类药物的分析,2018/12/10,2,2018/12/10,2,本章要求,掌握芳胺类、苯乙胺类、苯并二氮杂卓类、吡啶类、吩噻嗪类药物的结构特点和理化性质 掌握各类药物主要的鉴别和含量测定方法，如重氮化-偶合反应、亚硝酸钠滴定法 熟悉对氨基苯甲酸、酮体、游离肼、有关物质的检查 了解其他特殊杂质检查项目和含量测定方法,对氨基苯甲酸酯,芳酰胺,课前回顾,芳胺类,苯乙胺类,芳伯氨基 重氮化偶合反应 亚硝酸钠滴定法,三氯化铁反应 氧化反应,弱碱性 非水滴定法,杂环类药物的分析,苯并二氮杂卓类 吡啶类 吩噻嗪类药物,杂环化合物：碳环中夹杂有非碳元素原子 （如O、S、N）的环状化合物,杂环药物结构：杂原子种类、数目、环状,苯并二氮杂卓类药物,基本结构：,2018/12/10,6,苯,UV,并,杂,二氮,结构分析,2018/12/10,7,水解后为芳伯氨基,最不活泼型Cl,氯氮卓（利眠宁）,二苯甲酮,2018/12/10,8,地西泮（安定）,水解后为芳仲氨基,二苯甲酮,甘氨酸 茚三酮反应,2018/12/10,9,强酸溶液中可水解,一、结构与性质,苯并二氮杂卓母核 二氮杂卓七元环, 弱碱性，UV,2018/12/10,10,二、鉴别试验,水解后重氮化偶合反应,化学鉴别法,2018/12/10,11,氯氮卓 ChP（2010） 鉴别 （1）取本品约 10mg，加盐酸溶液（12）15ml，缓缓煮沸 15 分钟，放冷，溶液显芳香第一胺类的鉴别反应（附录）。,2018/12/10,12,水解后茚三酮反应,地西泮N1有甲基取代，所以不能呈芳伯胺反应,甘氨酸 茚三酮反应，显蓝紫色,2018/12/10,13,沉淀反应,可与生物碱沉淀剂反应,含N杂环的碱性,氯氮卓 ChP（2010） 【鉴别】（2）取本品约 10mg，加盐酸溶液（91000）10ml 溶解后，加碘化铋钾试液 1 滴，即生成橙红色沉淀。,2018/12/10,14,硫酸荧光反应,地西泮 ChP（2010） 鉴别 （1）取本品约 10mg，加硫酸3ml，振摇使溶解，在紫外灯（365nm）下检视，显黄绿色荧光。,地西泮黄绿色 氯氮卓黄色 艾司唑仑亮绿色 硝西泮淡蓝色,母核的特征反应,UV、IR广泛应用,光谱鉴别法,色谱鉴别法,该类药物结构相似，不易分离和鉴别，因此，经常采用TLC进行分离和鉴别,2018/12/10,16,三、含量测定,非水溶液滴定法 紫外分光光度法 色谱法,原料药,本类药物制剂,2018/12/10,17,小结 苯并二氮杂卓类药物的分析 1掌握该类药物主要的结构特点和性质： （1）N杂原子弱碱性 （2）1，4二氮杂卓环强酸条件下水解 （氯氮卓、地西泮） （3）芳杂环光谱特性UV、IR,2018/12/10,18,2需掌握的主要方法 （1）水解后重氮化-偶合反应（氯氮卓） （2）硫酸-荧光特征 （3）沉淀反应、非水碱量法,2018/12/10,19,吡啶类药物,吡啶（pyridine）,本类药物均含吡啶环,pKb8.8,2018/12/10,20,还原性 缩合反应,酰胺键易水解，产生特殊杂质肼,弱碱性,异烟肼,结构分析,2018/12/10,21,生成二乙胺气体,使红石蕊试纸变蓝,酰胺基,弱碱性 开环反应,尼可刹米,硝苯地平,二氢吡啶环,2018/12/10,23,弱碱性 吡啶环上N原子显碱性（pKb8.8） 非水碱量法含量测定或沉淀反应鉴别 开环反应 可用于吡啶类药物的鉴别 二氢吡啶环还原性 氧化还原反应 与氢氧化钠显色反应,一、结构与性质,吡啶环,2018/12/10,24,酰肼基 还原性氧化还原反应 与羰基试剂缩合反应 酰胺基 水解 硝基 氧化性还原后重氮化-偶合反应,取代基,2018/12/10,25,吡啶环的开环反应 沉淀反应(重金属盐及苦味酸试剂),二、鉴别试验,吡啶环的反应,2018/12/10,26,适用于吡啶 、未取代，以及 、 为烷基或羧基的衍生物,（1）戊烯二醛反应（König反应） （2）二硝基氯苯反应,吡啶环的开环反应,2018/12/10,27,戊烯二醛反应,注意,尼可刹米 ChP（2010） 【鉴别】（2）取本品 1 滴，加水 50 ml，摇匀，分取 2 ml，加溴化氰试液 2 ml与 2.5% 苯胺溶液 3 ml，摇匀，溶液渐显黄色。,2018/12/10,28,二硝基氯苯反应,异烟肼 BP 【鉴别】 取本品适量，加乙醇5mL，加硼砂0.1g及5%的2,4二硝基氯苯乙醇溶液，置水浴中煮沸蒸干，继续加热10min，残渣加甲醇10mL搅拌后，即显紫红色。,注意,异烟肼、尼可刹米需处理后鉴别,2018/12/10,29,沉淀反应,尼可刹米 ChP（2010） 【鉴别】（3）取本品 2 滴，加水 1 ml ，摇匀，加硫酸铜试液 2 滴与硫氰酸胺试液 3 滴，即生成草绿色沉淀。,重金属盐类,2018/12/10,30,二氢吡啶的解离反应,与氢氧化钠试液反应：二氢吡啶环1,4-位氢发生解离，形成p-共轭,硝苯地平ChP（2010） 【鉴别】取本品约25mg，加丙酮1ml溶解，加20%氢氧化钠溶液35滴，振摇，溶液显橙红色。,2018/12/10,31,酰肼基的反应,还原反应,异烟肼 ChP（2010）,试管壁上生成银镜,2018/12/10,32,异烟腙,异烟肼,香草醛,缩合反应,异烟肼 ChP（2010）,黄色结晶测定熔点,2018/12/10,33,分解产物的反应,红石蕊试纸变蓝,2018/12/10,34,紫外吸收光谱,芳杂环具有明显的紫外吸收特征，可供鉴别,2018/12/10,35,红外光谱法,应用于该类药物的所有原料药,高效液相色谱法,应用于该类药物的多种制剂,2018/12/10,36,三、杂质检查,异烟肼中游离肼的检查,杂质来源 原料引入、降解产生 检查原因 诱变剂、致癌物质,检查方法 薄层色谱法（TLC） ChP（2010）,2018/12/10,37,供试品100mg/ml水 TLC 对二甲氨基苯甲醛 硫酸肼0.08mg/ml水 显色 （相当于20µg游离肼） 供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应位置上，不得显黄色斑点,杂质对照法,2018/12/10,38,供试品,对照品,L 允许杂质存在的最大量/供试品量×100% (20µg×5)/(100mg×5×1000 ) ×100% 0.02%,棕橙色,鲜黄色,2018/12/10,39,尼可刹米中有关物质的检查,TLC 高低浓度对比法 配制两种不同浓度的供试品溶液,HPLC 检查光解产物 （杂质1：硝苯吡啶衍生物，杂质2：亚硝苯吡啶衍生物） 供试液稀释液+杂质1对照品+杂质2对照品作为对照液,硝苯地平中有关物质检查,高低浓度对比法 主成分自身对照法,对照品对照法,*可比性好,*需对照品,*检查己知杂质,*可比性差,*不需对照品,*可检未知杂质,2018/12/10,41,2018/12/10,42,对照品溶液,供试品溶液,2018/12/10,43,四、含量测定,氧化还原滴定 非水溶液滴定法 紫外分光光度法 HPLC法,原料药,本类药物制剂,2018/12/10,44,异烟肼原料及制剂 ChP（2010）,溴酸钾法,酰肼基的还原性,HCl,反应摩尔比 32,酸性条件,指示剂甲基橙由红色变无色-指示终点,2018/12/10,45,铈量法,硝苯地平 ChP（2010）,二氢吡啶环的还原性,指示剂邻二氮菲由橙红色变无色-指示终点,反应摩尔比 12,酸性条件,2018/12/10,46,小结 吡啶类药物的分析 1掌握该类药物主要的结构特点和性质： （1）吡啶环弱碱性、开环反应 （2）二氢吡啶环还原性 （3）酰肼基还原性、缩合反应（异烟肼） （4）酰胺键水解（尼可刹米） （5）硝基还原后芳伯氨基特性（硝苯地平）,2018/12/10,47,2需掌握的主要方法 （1）沉淀反应 （2）开环反应（戊烯二醛反应、二硝基氯苯反应） （3）还原反应（银镜）、缩合反应 （4）二氢吡啶环与氢氧化钠反应 （5）异烟肼中游离肼的检查方法 （6）溴酸钾法和铈量法的测定原理、应用,2018/12/10,48,某药物经酸水解后呈茚三酮反应，溶液显紫色，该药为 A. 氯氮卓 B. 地西泮 C. 盐酸普鲁卡因 D. 阿司匹林 E. 尼可刹米,课前回顾,2018/12/10,49,某药物经酸水解后可用重氮化偶合反应鉴别，此药物是 A. 盐酸氯丙嗪 B. 氯氮卓 C. 地西泮 D. 醋酸氢化可的松 E. 维生素C,2018/12/10,50,硫酸荧光反应为地西泮的特征鉴别反应之一。地西泮加硫酸溶解后，在紫外光下显 A. 红色荧光 B. 橙色荧光 C. 黄绿色荧光 D. 淡蓝色荧光 E. 紫色荧色,2018/12/10,51,下列药物中，哪一个药物加氨制硝酸银能产生银镜反应 A. 地西泮 B. 阿司匹林 C. 异烟肼 D. 苯佐卡因 E. 苯巴比妥,2018/12/10,52,用于吡啶类药物鉴别的开环反应有 A. 茚三酮反应 B戊烯二醛反应 C坂口反应 D. 硫色素反应 E二硝基氯苯反应,2018/12/10,53,能和硫酸铜及硫氰酸铵反应，生成草绿色沉淀的药物为 A. 对乙酰氨基酚 B. 异烟肼 C. 尼可刹米 D. 地西泮 E. 维生素E,2018/12/10,54,经高锰酸钾或溴水氧化后，可发生开环形成戊烯二醛反应的药物为 A. 葡萄糖 B. 皮质酮 C. 维生素C D. 土酶素 E. 异烟肼,2018/12/10,55,硝苯地平结构中的二氢吡啶环，主要有哪些性质？ A.还原性 B.与氢氧化钠反应 C.氨基质子解离 D.沉淀反应,2018/12/10,56,硝苯地平与下列哪个试液反应显橙红色？ A.2，4-二硝基氯苯 B.氢氧化钠 C.亚硝酸钠 D.香草醛,2018/12/10,57,异烟肼可由原料反应不完全或贮藏中的降解反应而引入哪种杂质 A. 间氨基酚 B. 水杨酸 C. 对氨基苯甲酸 D. 游离肼 E. 其他甾体,2018/12/10,58,吩噻嗪类药物（苯并噻嗪类）,吩噻嗪类药物的基本结构,母核为硫氮杂蒽 2位取代R 10位取代R,2018/12/10,59,苯,吩噻嗪,硫氮杂蒽,类药物母核,噻嗪,并,杂蒽,还原性-UV、铈量法,多环共轭体系-UV,极弱碱性,2,10,结构分析,与金属离子络合-钯离子比色,R取代基（含N）： 1、烃胺基：2-3个碳链的二甲或二乙胺基 如 - (CH2)3-N-Me2, -(CH2)2-NEt2； 2、哌嗪烃基：如-(CH2)3 -CH2CH2OH -(CH2)3- -CH3 3、哌啶基烃基：如-CH2- -CH3，-(CH2)3- -OH,R取代基：-H，-Cl，-CF3，-COCH3，-SCH3,脂烃胺侧链,2018/12/10,62,典型药物结构,脂烃胺侧链,2018/12/10,63,奋乃静,癸氟奋乃静,盐酸氟奋乃静,2018/12/10,64,一、结构与性质,三环大共轭体系具有特征的3个紫外吸收峰 硫氮杂蒽环上低价S原子具有还原性，可被氧化 环上S原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色 R边链上烃胺、哌嗪、哌啶上N原子显碱性,2018/12/10,65,紫外和红外吸收光谱 UV：由母核三环的大系统产生，一般具有三个峰值即205、254、300nm，最强峰254nm,2位上的取代基R不同，引起吸收峰发生位移