α细辛醇与其衍生物设计、合成与抗癫痫活性研究

- 1 - 分类号：分类号： R28 单位代码：单位代码： 10697 密密 级级： 公开 学学 号号： 201220912 硕硕 士士 学学 位位 论论 文文 MASTERS DISSERTATION -细辛醇细辛醇及其及其衍生物的设计、合成衍生物的设计、合成 与与抗癫痫活性研究抗癫痫活性研究 学科名称：中药学学科名称：中药学 作作 者：者：秦方刚秦方刚 指导老师：指导老师： 郑晓晖郑晓晖 教授教授 西北大学学位评定委员会 二一五年 西北大学学位论文知识产权声明书西北大学学位论文知识产权声明书 本人完全了解学校有关保护知识产权的规定，即：研究生在校攻读学 位期间论文工作的知识产权单位属于西北大学。学校有权保留并向国家有 关部门或机构送交论文的复印件和电子版。本人允许论文被查阅和借阅。 学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以 采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时，本人保 证，毕业后结合学位论文研究课题再撰写的文章一律注明作者单位为西北 大学。 保密论文待解密后适用本声明。 学位论文作者签名： 指导教师签名： 年 月 日 年 月 日 - 西北大学学位论文独创性声明西北大学学位论文独创性声明 本人声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及 取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，本 论文不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西北大 学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对 本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名： 年 月 日 西北大学硕士学位论文 i -细辛醇及其衍生物的设计、合成与抗癫痫活性研究 摘 要 针对中、西药物开发方式、方法的思索，通过降维处理来研究中药复杂成分基础， 在“君使”药对、“君使”化合物、“君臣佐使”化合物的基础上，本文在“组合中药 分子化学”方法的指导下，通过研究远志-石菖蒲药对，选择其活性成分进行拼合，设 计、合成了 -细辛醇及其衍生物，并对 -细辛醇的抗癫痫活性进行评估。以中药整体 观念统领药物分子的设计方式，从理论上讲，既可发挥西药的微观性亦可体现中药的整 体性。也将对传统中药现代化的研究以及中西药结合、新药设计提供了新的研究思路参 考。全文共分三章，主要研究内容如下： 1. 综述了国内外治疗癫痫的研究现状，以“组合中药分子化学”方法为指导，选 取远志-石菖蒲药对为研究对象。 2. 以中药远志-石菖蒲药对中有效成分为基础，选择石菖蒲中具有祛痰、平喘、镇 静、解痉以及抗惊厥的有效成分 -细辛醚为药效团，设计、合成 -细辛醇。并选取远 志中具有镇静、安神、抗心律失常的有效成分 3,4,5-三甲氧基肉桂酸（TMCA）及对甲 氧基肉桂酸（PMCA）、多味中药中的酚酸类活性成分、苯环取代或杂环取代的有机酸、 多种直链、支链脂肪酸等与 -细辛醇以酯键的形式进行拼合，设计合成了 12 个 -细辛 醇衍生物。结构经 MS、1H NMR、13C NMR 确证，均未见文献报道。 3. 参照美国国立卫生研究院（NIH）所实施的抗癫痫药物开发程序研究了 -细辛 醇的抗癫痫活性。内容包括：采用最大电休克发作惊厥实验（MES）评价 -细辛醇是 否具有抗癫痫活性； 采用旋转棒法来评价其神经毒性。 通过计算得出 -细辛醇的半数有 效量 ED50为 65.4 mg/Kg，半数中毒量 TD50为 692.8 mg/Kg，保护指数 PI 为 10.6。结果 显示：-细辛醇具有很好抗癫痫活性。 采用戊四唑、 3-巯基丙酸等两种经典化学模型研究了 -细辛醇的广谱抗癫痫活性并 推测其可能的作用机制。结果表明：-细辛醇能显著延长小鼠阵挛性发作时间、抑制强 直性发作、降低死亡率，说明了 -细辛醇具有广谱抗癫痫活性。基于这两种化学物质诱 导癫痫的原因，初步推测 -细辛醇可能是通过增加 GABA 神经递质水平或 GABA 活性 从而发挥抗癫痫活性。 摘 要 ii 关键词 组合中药分子化学，远志，石菖蒲，-细辛醇衍生物，抗癫痫活性研究 西北大学硕士学位论文 iii Design, synthesis and evaluation of the antiepileptic activities of -asary-laldehyde and its derivatives Abstract Considering the different drug development methodologies for Western medicine and TCM, we studied the basis of the complex components in TCM by using dimensionality reduction method. On the principle of “Jun-Shi”medical pair, “Jun-Shi” compounds, “Jun-Chen-Zuo-Shi” compounds and the guidance of the combination of TCM chemistry, this dissertation were studied the main components of polygala-shichangpu drug compatibility and selected the bioactive ingredients as the parent nucleus. Based on the aforementioned bioactive ingredients, -asary-laldehyde and its derivatives were designed, synthesized and evaluated. Theoretically, through the whole concept of Prescription-syndrome and herbal composition, the designation could achieve the microcosmic of Western medicine and the integrity of TCM. Meanwhile, this method could provide an important insight into the modernization of TCM and drug design. Three chapters are divided in this dissertation and the main research contents are as follows: 1. The overseas and domestic research status of epilepsy treatment were summarized. On the principle of the combination of TCM chemistry, the polygala-shichangpu drug compatibility was selected as the research object. 2. Based on the the guidance of Combination of Traditional Chinese Medicine chemistry, -asary-laldehyde and its derivatives were designed, synthesized and evaluated through -asarone which was selected as the bioactive ingredients. The aforementioned components which derived from shichangpu possessing the effects of antitussive, expectorant, antiasthmatic, calmative, spasmolytic and anticonvulsant. Twelve -asary-laldehyde ester derivatives were designed and synthesized through 3,4,5-trimethoxycinnamic acid and p-methoxycinnamic acid which derived from Polygala tenuifolia with the effects of calmative, sedative and antiarrhythmic, and a variety of linear chain and branched chain fatty acids, different organic acids substituted on the benzene rings by esterification reaction. Their structures were identified by MS, 1H NMR and 13C NMR, and they were not reported in 摘 要 iv literatures. 3. The antiepileptic activities of -asary-laldehyde were evaluated by the antiepileptic drug development program implemented by the USA National Institutes of Health(NIH). The maximum electroshock seizure test(MES) and rotarod test were used to evaluate the antiepileptic activity and neurotoxicity of -asary-laldehyde. The median effective dose was 65.4 mg/Kg, the median toxic dose was 692.8 mg/Kg and the protection index(PI) was 10.6. The results showed that -asary-laldehyde had good antiepileptic activities. Two kinds of classical chemical models induced by pentylenetetrazole and 3-mercaptopropionic acid were selected to investigate the broad spectrum antiepileptic activity and the possible mechanism. The results showed that -asary-laldehyde could significantly prolong the clonic seizures, inhibit the tonic seizures and reduce mortality, which indicated that