原料药工艺研发与控制-小试工艺中试放大

工艺过程的概念：在生产过程中凡直接关系 到化学合成反应或生物合成途径的次序，条 件（包括配料比，温度，反应时间，搅拌方 式，后处理方法和精制条件等）通称为工艺 条件。 制药通行惯例是： 1.小试阶段开发和优化方法 2.中试阶段验证和使用方法 3.工艺验证/商业化生产阶段使用方法，并根据变更情 况以决定是否验证 4.批量的讨论 备注：中试批量应该不小于大生产批量的十分之一（） 大生产批量不得大于中试批量的十倍（×） 原料药工艺研发与控制QQ术交流群：430035079 4 1.确定所有可能影响生产工艺的工艺参数和物料属性 2.利用风险评估的方法确定高风险参数和/或属性 3.确定这些高风险参数和属性的水平和范围 4.采用合适的DOE来设计实验方案 5.开展实验研究 6.分析实验数据，确定哪些工艺参数或物料属性是关键的 7.当一个工艺参数或物料属性发生实质性变化就能导致无 法满足预期的关键质量属性时，该工艺参数或物料属性 就是至关重要的 8.对于关键参数或属性，应限定可接受的范围（设计空间 ）。而对于非关键参数或属性，则可接受范围就是研究 范围 原料药工艺研发与控制QQ术交流群：430035079 5 QBD理念贯穿于工艺开发全过程理念贯穿于工艺开发全过程 5 工艺设计阶段 明确目标分子的质量要求 设计合理路线避免杂质的生成，保证原料药质量 选择合适的起始原料 减少对环境污染，降低生产成本 工艺确认阶段 明确关键工艺步骤和关键工艺参数 进行多变量分析，进行平行正交试验 确定参数可控制范围 建立物料及产品质量标准 工艺验证阶段 明确规模相关参数 进行规模放大试验，确定参数范围 原料药工艺研发与控制QQ术交流群：430035079 （1）明确目标分子的质量概况（终产品的质量控制目标）：（1）明确目标分子的质量概况（终产品的质量控制目标）： 纯度、杂质、异构体、遗传毒性杂质、残留溶剂、晶型、粒度等。纯度、杂质、异构体、遗传毒性杂质、残留溶剂、晶型、粒度等。 设定依据：设定依据： 已上市同（类）产品质量控制，ICH指导原则，前期研发经验已上市同（类）产品质量控制，ICH指导原则，前期研发经验 根据制剂（最终上市的是制剂）质量控制要求，加强原料药质量控制根据制剂（最终上市的是制剂）质量控制要求，加强原料药质量控制 原料药质量控制与制剂质量的相关性原料药质量控制与制剂质量的相关性 粒度影响制剂溶出度，从而影响药物有效粒度影响制剂溶出度，从而影响药物有效 性性 含量影响制剂效力和含量均匀度含量影响制剂效力和含量均匀度 杂质：有关物质、遗传毒性杂质、杂质：有关物质、遗传毒性杂质、 残留溶剂、残留金属催化剂等残留溶剂、残留金属催化剂等 影响制剂杂质和稳定性影响制剂杂质和稳定性 鉴别制剂鉴别鉴别制剂鉴别 6 1 1、工艺设计阶段、工艺设计阶段 原料药工艺研发与控制QQ术交流群：430035079 （2）工艺路线的设计和选择：（2）工艺路线的设计和选择： 原料和试剂的有效来源原料和试剂的有效来源 合成步骤的最少化合成步骤的最少化 可能工艺相关杂质分析可能工艺相关杂质分析（原料及中间体残留、副产物、金属催化剂、（原料及中间体残留、副产物、金属催化剂、 残留溶剂；残留溶剂；通过路线选择和调节尽可能减少需控制的相关杂质通过路线选择和调节尽可能减少需控制的相关杂质） 试剂及中间体的遗传毒性分析试剂及中间体的遗传毒性分析（FDA及欧盟相关指导原则，遗传毒性（FDA及欧盟相关指导原则，遗传毒性 杂质需控制在1.5ug/天的暴露量，限度较一般杂质严格很多，杂质需控制在1.5ug/天的暴露量，限度较一般杂质严格很多，通过路通过路 线选择和调节尽可能避免具有遗传毒性试剂的使用和具有遗传毒性中线选择和调节尽可能避免具有遗传毒性试剂的使用和具有遗传毒性中 间体的产生间体的产生） 劳动防护及环境污染劳动防护及环境污染 手性中心的合理引入手性中心的合理引入 收率和成本的最优化收率和成本的最优化 与产品与产品 的质量的质量 密切相密切相 关关 7 原料药工艺研发与控制QQ术交流群：430035079 确定整个生产工艺过程中的关键控制点及关键工艺参数确定整个生产工艺过程中的关键控制点及关键工艺参数 风险分析：风险分析：进行风险评估确定关键步骤，定义潜在的关键进行风险评估确定关键步骤，定义潜在的关键 工艺参数，并确定参数之间的相关性。工艺参数，并确定参数之间的相关性。 试验设计：试验设计：进行多变量分析，确定设计空间进行多变量分析，确定设计空间 或已证明的可接受范围。或已证明的可接受范围。 控制策略：控制策略：确定关键步骤、区分关键工艺参数（CPP)、重要工艺参确定关键步骤、区分关键工艺参数（CPP)、重要工艺参 数（KPP）和非关键工艺参数（NCPP）；确定相关参数的控制范数（KPP）和非关键工艺参数（NCPP）；确定相关参数的控制范 围。围。 2 2、工艺确认阶段、工艺确认阶段 8 原料药工艺研发与控制QQ术交流群：430035079 从小试规模到中试规模再到商业化规模逐级放大过程中，根从小试规模到中试规模再到商业化规模逐级放大过程中，根 据放大效应，不断调整参数控制范围，以保证产品的合格率。据放大效应，不断调整参数控制范围，以保证产品的合格率。 试验室规模中试规模试验室规模中试规模试生产规模试生产规模 将CPP及KPP分为将CPP及KPP分为 与规模相关参数与规模相关参数 与规模无关参数与规模无关参数 根据放大效应根据放大效应 调整控制范围调整控制范围 对控制范围对控制范围 的端点进行的端点进行 放大规模的放大规模的 工艺验证工艺验证 控制范围无需控制范围无需 调整调整 9 原料药工艺研发与控制QQ术交流群：430035079 10 反应设备反应设备 反应设备介质 加料模式 温度控制范围 反应过程反应过程 投料比例 加料速率 温度升降速率 搅拌速率 后续处理后续处理 过滤粒度 浓缩真空要求 干燥程度 热稳定性 引湿性 对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、 系统的改革。在改革的基础上通过实验室批量 合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生 产的合成工艺路线。小试阶段的研究重点应紧 紧绕影响工业生产的关键性问题。如缩短合成 路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全 生产等。 工艺 反应参数 工艺过程 后处理方式 物料 物料属性 物料控制 结构确证 1.研究确定一条最佳的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工 艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工 艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。 2.用工业级原料代替化学试剂：实验室小量合成时，常用试剂 规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。 大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。小试阶段应 探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率 和质量有无影响。通过小试研究找出适合于用工业级原料生 产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。 3.原料和溶剂的回收套用：合成反应一般要用大量 溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化， 可直接回收套用。有时溶剂中可能含有反应副产 物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶 剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的 办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影 响产品的质量。原料和溶剂的回收套用，不仅能 降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。 4.安全生产和环境卫生： 安全对工业生产至关重要，应通过小 试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应；避免 采用易燃、易爆的危险操作，实属必要，一时又不能解决， 应找出相应的防护措施。尽量不用毒性大的有机溶剂，寻找 性质相似而毒性小的溶剂代替。药物生产的特点之一是原材 料品种多，用量大，化学反应复杂，常产生大量的废气、废 渣和废物，处理不好，将严重影响环境保护，造成公害。三 废问题在选择工艺路线时就要考虑，并提出处理的建议。 小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、 以及所用设备的大小之上，两者是要完成不同 时段的不同任务。小试主要从事探索、开发性 的工作，化学小试解决了所定课题的反应、分 离过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试 样，且收率等经济技术指标达到预期要求，就 可告一段落，转入中试阶段。 中试过程要解 决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成 小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技 术指标，当然规模也扩大了。 规模不同 原料来源不同 搅拌方式不同 热量的传递方式不同 反应器的材质不同 中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在生产设备 上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能 始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进 行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产 基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺， 设备选型，为工业化设计提供依据。所以，中试放大的目的是 验证，复审和完善验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是 否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选 定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式 生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。 中试就是小型生产模拟试验。中试试是根据小试实验研究工业化可行的 方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律， 并解决实验室中所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。 虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的 最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。 一般来说，中试放大是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其 水平代表工业化的水平。 中试放大是药品研发到生产的必由之路,也是降低产业化风险的有效措 施。 1.考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等方面在中 试放大时是否有特殊的要求，是否适合工业化生产。 2.验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求。 3.进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基 本稳定的数据；进行物料衡算。 4.设备材质和型号的选择。 5.确定各步反应对传热和传质的要求。放热反应中的加料方式，加料 速度对反应的影响。 6.搅拌器型式和搅拌速度的考察。 6.加热/冷却载体的类型及要求(蒸汽、热水、冷盐水) 7.提出“三废”的处理方案； 8.原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。 9.根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分 析方法； 10.确定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准；一 般来 说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一 致。 11.消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。 12.提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。 小试工艺成熟后，必须完成工艺报告。中试不单是小试的简单的放大， 中试搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的过程均与小试不同，小试时尽 量摸拟中试的条件去做，另外，切记每一步须做破坏性试验。弄清中 试的设备，物料的物化特性。安全第一。中试前小试跟踪、过程跟踪， 有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题，你怎么都凭空想象不出来 的，所以要仔细认真的跟踪过程中的每个细节，尤其是异常情况不要 放过，否则非常麻烦。 修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺参数的适用范 围，必 要时修正或调整相关的工艺过程，严密观察在中试情况下(局部过热、 反应介质的不均匀性)各操作单元中副反应及有 关物质的变化情况。 1.经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置中 间装置中型装置大型装置)来摸索反应器的特征。它 也是目前药物合成中采用的主要方法。 2.相似放大：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定 局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程 的放大。 3.数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发 展的方向。 小试收率