补体C3与C3a受体

补体C3及C3a受体,补体C3,概念 补体( Complement，C) 是存在于正常人和动物血清与组织液中的一组经活化后具有酶活性的蛋白质。早在19世纪末就Bordet 所证实，新鲜血液中含有一种不耐热的成分，可辅助和补充特异性抗体，介导免疫溶菌溶血作用，故称为补体。,补体系统( Complement System) 是由30多种可溶性蛋白膜结合性蛋白和补体受体组成的多分子系统，在先天性免疫和适应性免疫中均起着重要的作用，该系统可通过3条既相对独立又相互联系的途径被激活，从而发挥调理吞噬裂解细胞介导炎症免疫调节和清除免疫复合物等多种生物学效应。,人补体C3的结构,人体内的C3主要是由肝细胞和巨噬细胞合成，由1663个氨基酸组成，分子量190kDa，被C3转化酶酶切后，形成链和链两个多肽链，两者通过一个二硫键连接组成。,晶体学研究表明人类补体C3蛋白由13个结构域组成，其中8个同源的巨球蛋白(macroglobulin） MG1-8结构域形成核心，另5个结构域构成了两个插入区域和一个末端延伸区域。 第一个插入区域在MG6内，包括连接域(linker, LNK、由4个精氨酸组成的C3转化酶酶切位点、过敏毒素结构域(anaphylatoxin, ANA)和酶切后的链的氨基端(NT)。第二个插入区域在MG7和MG8之间，包含CUB结构域和硫酯键结构域TED，而TED本身又插入到CUB结构域中。在梭基端有一个被C3, C4和C5共有的延伸片段C345C，通过一个锚定域(anchor region)与MG8相连。,补体C3的激活,C3在C3裂解酶的作用下进一步裂解，参与所有补体的激活。C3 被 C3 转化酶裂解成 C3a 和 C3b，前者是一种过敏毒素，能够引发补体介导的炎症反应；后者相反，是一种调理素，能够加强吞噬细胞的吞噬作用。C3b 在 H因子和 I 因子的作用下，也可以裂解成 iC3b，并进一步裂解为 C3dg 和 C3c，C3d 可能为 C3 裂解的最终片段。,C3裂解示意图,鱼类C3的研究,目前低等脊椎动物的补体研究较为薄弱。鱼类生活在水生环境中，其中充满着各种各样的病原体，数目和种类繁多，这种特殊的生存环境必然对生活在其中的生物体造成强有力的选择压力，而鱼类相比于哺乳类来说后天免疫又较为低等，因此鱼类的先天免疫可能发挥着更为重要的作用。而对鱼类补体C3的研究也发现了一些鱼类独有的性质。,鱼类中的C3结构,鱼类的C3蛋白同样由两条链组成，两条链之间的切割位点是4个碱性氨基酸，大部分鱼类是RRKR或者RKRR ( R代表精氨酸，K代表赖氨酸)，与哺乳类中典型的RRRR ( 4个连续的精氨酸)稍有区别，符合所有己知C3序列共有的RXXR特点(X代表任意一个氨基酸)。 链上的ANATO结构域在C3中十分保守，有6个保守的半胱氨酸组成3对二硫键以维持其结构，这种结构还存在于C4和C5中，是保持结构完整性和稳定性的核心区域结构。 链中含有重要的TED结构域，以及MG1-8、连接区(LINK ) , CUB结构和C345C结构组成。其核心TED结构域中包含由(GCGEQ, G代表甘氨酸，C代表半肌氨，E代表谷氨酸，Q代表谷氨酞胺)5个氨基酸组成的硫脂键基序。,部分鱼类C3的研究结果,从目前的研究结果来看，鱼类的补体C3与哺乳类无论是在基因水平还是在表达水平上均存在较大差异。 （1）编码基因的数目：所有哺乳类的补体C3均由一个基因编码，而在金头鲷、 鲤鱼、南亚野鯪和斜带石斑鱼等鱼类中发现存在着由多基因编码的多种C3亚型。,（2）表达模式：与哺乳动物相同，鱼类C3主要由肝脏产生， C3在肝外组织的表达模式则不尽相同。 如：a 在虹鳟的鳃、皮肤、肌肉、和心脏中，C3表达量最 高，并发现不同的C3对病毒性出血性坏死病(VHS)的抵抗性是不相同的 b南亚野鯪C3在血液和肌肉中的表达量最高。 c大菱鮃是脾脏和肝脏中有最高的C3表达。,虹鳟C3不同亚型的示意图,鲤鱼C3不同亚型氨基酸序列相似性比较,C3a与C3aR C3a是补体系统激活后产生的一种过敏毒素分子，在哺乳动物中，该分子被认为是诱发的炎症反应的内源性信号，也是激活几个关键先天性免疫过程的诱导物。 C3aR即C3a的受体，哺乳动物中它是视紫红质家族的唯一七次跨膜的成员，第四和第五跨膜区（TM4和TM5)之间的一个非常大的第二外环（ECL2)的G蛋白偶联受体。鱼类中，第4、5跨膜区之间的环却很短。,C3aR示意图,经研究发现鱼类C3aR主要分布于血液中的淋巴细胞、粒细胞。,C3aR可诱导细胞趋化,C3aR缺失体对LPS有更强的耐受性，主要是因为体内IL-含量明显升高。,谢谢！,