现状和展望ppt课件

药物洗脱支架的研发现状和展望 Researches Development of DES: Current Status and Prospects,通过文献复习和研发产业/市场调研后：, 回顾分析lst代DESs支架内血栓形成（ST） 全面详尽的阐述新一代DESs的研发现状 生物全降解冠脉支架的研究进展和前景,1st代DESs ST发生率和机制, LST 0.1%0.6%,VLST 0.9%,病死率40% 经OCT、血管镜、IVUS活体观察/尸检 结果/动物实验证实ST主要由于： 1、在抑制SMC增殖迁移同时延迟再内皮化 2、使PAI-1表达和t-PA凝血系统失衡 3、载药涂层局部组织过敏应反/炎症反应 4、支架平台材料、支架构型和植入技术等, 引自J Invasive Cardiol, 2010,22:557; JACC Cardiovasc Interv,2012,5:12; J Am Coll Cardiol,2011,57:390; 介入放射学杂志，2009,18:616和2011,20:885; Circulation,2009,120:141; J Cardiol,2011,57:187等,1、支架平台材料和构型的更新/改进 2、载入药物的更新 3、载体和载药技术的更新/改进,新一代DESs 的研究和开发现状,新一代DESs仍采用EMS平台，其材料：, 第一代DESs使用的316LSS 钴铬合金(CoCr)、铂铬合金(PtCr),CoCr与316LSS的物理/机械性能比较,性 能 CoCr 3616LSS 拉伸强度（MPa） 2590 700-800 屈服强度（MPa） 1970 350-700 弹性模量（GPa） 125-218 195-258 密 度（g/cm2） 8.3 7.75-8.0 铁 磁 性 - +, PtCr价昂，性能更优于CoCr，密度是Co/Cr两倍,* 引自欧阳墉等.介入放射学杂志，2013,22:441446, 应用计算机辅助设计的精密机械和自动 化激光切割加工等技术，则可用更纤细、 径向强度更高的CoCr支架梁构建成多 节段完美连接的开环型支架 新一代DESs采用超细、超强和超柔顺 性CoCr支架平台，利于输送到位、X线 下监踪和MRI随访且可使ST发生率,Firebird 2 DES Firebird DES(Microport) CoCr TANGO支架 316LSS MUSTANG支架, TANGO支架径向强度15%、柔顺性34% Firebird 2 DES Iy LST 0.54%、2yVLST 0.64%, 引自葛均波,东方心脏病学会议,2012.,PROMUSTM ElementTM DES (Boston Scientific,US) 是唯一以PtCr支架为平台的新一代DES, 比CoCr支架平台的新一代DESs径向强度80%、 弹性回缩30%、柔顺性和X线下可视性,现今新一代CoCr DESs商售产品还有, Endeavor 和 Resolute DES（Medtronic,US） Xience V 和 Xience PRIME DES（Abbott,US） Tivoli SES（易生公司，北京） Noya SES（万瑞飞鸿公司，北京） Helios SES（金瑞凯利公司，深圳）,1、支架平台材料和构型的更新/改进 2、载入药物的更新 3、载体和载药技术的更新/改进,新一代DESs 的研究和开发现状, Sirolimus（西罗莫司）、Paclitaxel（紫杉醇） 虽被指出可延迟血管内皮细胞再生并增加ST 的风险，但仍被新一代DESs采用 Sirolimus的衍生物：Everolimus（依维莫司）、 Zotarolimus（佐他莫司或ABT - 578）、 Biolimus A9、Tacrolimus和Pimecrolimus等 已被新一代DESs应用 他汀类药物，特别是Pitavastatin（匹伐他汀）, 依维莫司等的强亲脂性有利于药物局部作用 临床应用证实再内皮化延迟、LST/VLST 动物实验证实匹伐他汀可促进再内皮化 商售产品有： Endeavor和Resolute佐他莫司DESs（Medtronic,US） Xience V和Xience PRIME依维莫司DESs（Abbotl,US） PROMUSTM ElementTM依维莫司DES（Boston Scientific,US）, 引自JACC Cardiovasc Interv,2010,3:911; N Engl J Med, 2010,362:1663; Circulation,2012,125:1110; 介入放射学杂志,2012,21:486.,1、支架平台材料和构型的更新/改进 2、载入药物的更新 3、载体和载药技术的更新/改进,新一代DESs 的研究和开发现状,依据载体/载药技术不同分新一代DESs为：, 聚合物载药涂层DESs 无聚合物载体DESs 混合型载体DESs 纳米材料/纳米改性材料DESs,聚合物载药涂层DESs（一）, 改用可降解性共聚物，如PLA、PLLA、 PLGA并用非对称药物涂层工艺，可使ST 临床应用Biolimus A9 DES （Biosensers International, 新加坡）后发现：再内皮化 延迟，2年 的ST发生率74% EXCEL SES（吉威公司，山东）多中心注册 研究(CREATE)5年结果:01y、1y和05y ST发生率分别下降为0.5%、0.6%和1.1%, 引自Eur Heart J, 2010,31:165; EuroIntervention,2012,8:815,聚合物载药DESs（一）,目前商售产品还有： PROMUSTM ElementTM Everolimus DES (Boston Scientific, US) 国产产品：BuMA SES（赛诺公司，天津） Helios SES（金瑞凯利公司，深圳） Cordimax SES（瑞安泰公司，山东） Tivoli SES（易生公司，北京） Noya SES（万瑞飞鸿公司，北京）,EXCEL 可降解聚合物DES,聚合物载药DESs（二）, 改用生物相容性更好的不可降解性多聚物载药涂 层，可使ST和药物释放时间如： Firebird 2 DES(Microport,上海)采用的SIBS涂层 Xience V 和 Xience PRIME DES（Abbott,US） 采用的丙烯酸/氟多聚物涂层 Endeavor DES（Medtronic，US）采用的亲水磷 酸胆碱（PC）多聚物涂层 Resolute DES(Medtronic,US)采用的BioLinx多聚 物涂层(含亲水乙烯基吡咯酮外涂层/亲脂中间层), 引自Expert Rev Cardiovasc Ther,2010,8:449,Resolute多聚物涂层DES,无聚合物载体DESs, 摒弃高分子共聚物载药涂层，将药物直接存 储在支架杆上激光雕钻的凹槽（孔）中或通 过共价健及结晶/化学沉淀等将药物载于支架 表面的微小盲孔中，并通过小孔孔径大小或 表面张力来控释药物 可使DESs表面附着的纤维蛋白和炎症细胞减 少，能更持久抑制内膜增生，促进修复 Zhang等167例随机植入无聚合物载体PES或 可降解性载药涂层SES,两者术后1yST无差异, 引自Circ Cardiol Interv 2010,3:174; J Interv Cardiol,2012,25:604,无聚合物载体DESs,商售产品有：Resolute DES（Medtronic US） 垠艺 PES(辽宁生物医学材料研发公司,大连),如下图,混合型载体DESs,载药技术是上述两者的结合，如Firehawk靶向SES（Microport,上海），在CoCr支架杆血管壁面雕刻的凹槽中充填PDLLA载药涂层西罗莫司载入量和靶向性，且其它支架表面保持裸支架物化特性明显抑制内膜增生同时，再内皮化延迟和ST, 引自Chin Med J, 2012,125:970,Firehawk靶向SES（Microport,上海）,纳米材料/纳米改性材料DESs, 纳米材料由于纳米效应而呈现与同质块 体材料明显不同的物化特性，如更大的 比表面积和更强的表面结合能等 纳米材料与高分子聚合物以纳米技术制 备成的纳米复合材料还可发生改性 仅见用于新一代DESs的载体/载药技术, 引自介入放射学杂志，2012,21:529,纳米材料/纳米改性材料DESs,BuMA DESs (赛诺公司,天津)采用电化学接枝技术在支架表面建立了一层100200nm的PBMA底涂层，由于纳米效应载药涂层牢固度，减少了支架装载或扩张过程中的涂层龟裂/脱落，同时还可抑制重金属离子释放利于再内皮化和使ST发生率, 引自中国介入心脏病学杂志，2013,21:104,BuMA SES（赛诺公司，天津）,Nanoplus SES（乐普公司，北京）, 比表面积和表面结合能高效载药、牢固吸附、缓慢释放,纳米级微孔：深度150nm，直径400nm,载有匹伐他汀PLGA纳米粒涂层DES, 引自介入放射学杂志，2012,21:486,纳米改性SIBS SES, 引自介入放射学杂志,2012,21:655.,生物全降解冠脉支架研究进展和前景, 新一代DESs植入后虽可长久保持病变血管再 通，但EMS将终生遗留体内而成永久隐患， 因此，生物全降解性冠脉支架是一研究热点 材料：可降解性高分子共聚物 可降解（吸收）性镁合金/铁合金 分类：生物可降解性支架（BDS） 生物可降解性DESs（BDDES）,现今主要的可降解共聚物BDS/BDDES：, IgduTamai（PLLA）BDS（Igaki Medical Planning 公司，日本） BVS BDDES（Guidant公司研发/Abbott公司 改良,美国）以PLLA支架平台和载有依维莫 司的PDLLA涂层共同构成 ReZolve BDDES（Reva Medical公司,美国） 以聚碳酸酯（PC）载有西罗莫司构成 BTI BDDES（Bioabsorbable Therapeutics公 司，美国）以BHA水杨酸载有西罗莫司构成,Igdu-Tamai BDS,50例冠脉患者中，1y再狭窄率19%，4y后续评估平均狭窄率25%，无不良事件存活率82%，10y随访中1例支架完全降解、靶血管开通良好, 引自J Interv Cardiol,1999,12:443; EuroIntervention,2009,5(SF):109,BVS BDDES（REVISION 1.0/1.1型）,冠脉患者临床试验研究评估：2y支架完全降解、血管功能恢复、无靶血管血运重建和ST，4y仍无ST, 引自Lancet,2009,373:897; EuroIntervention,2012,7:1060,镁合金BDS,PROGRESS-AMSI临床试验结果：植入4m降解完毕，1y随访虽无ST，但靶血管血运重建率高达45%，IVUS 证实是由于支架过快降解支撑力早期弹性回缩，并指出为减少内膜增生支架必须携带抗增殖药物, 引自Lancet,2007,369:1869; JACC Cardiovasc Interv,2009,2:312,铁合金BDS,动物实验：良好