动力学参数对激素难治性前列腺癌化疗疗效的预测分析
PSA动力学参数对激素难治性前列腺癌化疗疗效的预测分析,上海复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科 林国文 2008年8月30日,研究背景,前列腺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一。04年我国上海地区发病率达20.3/10万。在中国，大多数前列腺癌诊断时已属晚期。此类患者多采用内分泌治疗，但其有效治疗2-3年后，几乎所有患者都将进展为激素难治性前列腺癌(HRPC)。HRPC治疗手段有限，预后差。化疗是其中有效治疗方法之一。多西紫杉醇/米托蒽醌联合泼尼松化疗是目前运用最为广泛的化疗方案，但其有效率仅50%左右1。HRPC患者中位生存时间为20个月2。,1 N Engl J Med 2004; 351: 1502-12 2 Int J Urol 2007; 14:123-7,研究背景,如何有效治疗HRPC，尽早预测治疗有效性以及生存时间成为研究热点。PSA是前列腺分泌的特异抗原，在前列腺癌的诊断、治疗和随访中有重要作用。近年来研究发现PSA动力学变化的参数与前列腺癌不同阶段的预后相关 。其中最具代表性的是PSA倍增时间(PSADT)以及PSA速率(PSAV)，对行前列腺癌根治术的患者以及HRPC患者的疾病进展和生存时间有预测作用。,研究背景,对前列腺癌根治术后疾病进展患者随访研究发现，结果PSADT小于3月与前列腺癌特异死亡率，总死亡率密切关联。PSAV大于3.4ng·mL-1·yr-1与疾病进展和特异死亡有关1,2。Semeniuk3认为PSADT2.3月的HRPC患者，其中位生存时间为11月，而PSADT2.3月患者生存时间可达19月，两者差异明显。PSA动力学变化对前列腺癌预后的预测作用研究广泛开展，但是包括PSADT在内的PSA动力学参数与HRPC患者化疗有效与否的相关性研究较少。,1 J Urol, 2004, 172: S42-462 J Urol 2005,174:2191-6 3 Urology 2006,68:565-9,研究目的,探讨前列腺特异性抗原倍增时间(PSADT)、速率(PSAV)和最低值（nPSA）三个PSA动力学参数对激素难治性前列腺癌（HRPC）应用多西他赛/米托蒽醌联合泼尼松化疗疗效的预测作用。,研究对象和方法,2002年6月2007年12月我院共诊治前列腺癌356例，对其中资料完整的68例HRPC化疗患者进行相关分析。其中HRPC的定义满足以下条件：1）血清睾酮达到去势水平（50ng/ml）;2) 间隔两周连续3次PSA升高；3）抗雄激素撤退治疗4周以上；4）二线内分泌治疗期间PSA进展。,研究对象和方法,化疗方案1多西他赛联合泼尼松组（简称多西他赛组）。39例，第1至21天口服泼尼松5 mg bid，第1天静脉滴注多西他赛75 mg/m2，每21天为1周期，运用多西他赛前 1天、当天和后 1天口服地塞米松10mg bid预防过敏反应及减轻可能出现的体液潴留，同时加用雷尼替丁0.15 bid保护胃粘膜。米托蒽醌联合泼尼松组（简称米托蒽醌组）。29例，第1至21天口服泼尼松 5mg bid，第1天静脉滴注米托蒽醌12mg/m2，每21天为1周期。所有患者行1-16个化疗周期，平均6个周期。,1 N Engl J Med , 2004, 351: 1502-12,研究对象和方法,化疗疗效的评估1 化疗有效定义为化疗后PSA下降程度大于或等于化疗前基线水平的50%并保持4-8周或软组织、骨转移灶缩小或临床症状改善。软组织或骨转移灶变化情况依据盆腹腔CT或骨扫描检查。化疗无效。如不满足上述要求者则定义为化疗无效,1 中国泌尿外科疾病诊断治疗指南 87-89,研究对象和方法,PSA动力学参数的计算 （1）PSADT：定义为PSA升高至HRPC起点水平两倍所需的时间1。HRPC起点指进入HRPC阶段后首次测量的PSA。根据线性回归分析模型，PSADT的计算公式为2PSADT=loge2×(t2(t)2n) (t×y)(t×y)n)其中，n指进入HRPC阶段到化疗开始前测量PSA的次数；y1、y2yn指各次测量的PSA数值的自然对数；t1、t2tn指HRPC起点到测量各次PSA所间隔的时间，loge2为数值2的自然对数。,1 Int J Urol, 2007, 14: 123-7 2 Eur Urol, 2007, 51: 605-13,研究对象和方法,PSA动力学参数的概念和计算（2）PSAV：定义为PSA从HRPC起点水平开始升高的速率，其计算公式为1PSAV=(PSAfPSAi)T其中PSAf指HRPC患者化疗前基线PSA，PSAi指HRPC起点水平的PSA，T是两者之间的时间间隔。（3）nPSA：定义为在疾病治疗过程中，PSA波动变化的最低值，通常是指内分泌治疗过程中的最低值。,1 Eur Urol, 2007, 52: 1044-51,研究对象和方法,随访所有患者治疗期间门诊随访，每1-3个月检测血清PSA，常规肛指检查；每3-6个月检查盆腔和（或）腹部CT，骨扫描。随访9.7-62.0个月，平均30.5个月。统计采用SPSS12.0软件。相关性检验采用Pearson等级相关法，单因素分析采用卡方检验，多因素分析采用logistic回归模型。以 P < 0.05为差异有统计学意义。,结 果,化疗无效组与有效组临床特征（一）68例HRPC化疗患者，38例有效，总有效率55.9%。多西他赛组66.7%（26/39）化疗有效；米托蒽醌组41.4%（12/29）化疗有效。两种化疗方案有效率比较差异无统计学意义，但存在统计学差异的趋势（卡方检验，P=0.067）。,结 果,化疗无效组与有效组临床特征（二）,结 果,PSADT、PSAV和nPSA之间的相关性相关性检验结果显示，PSADT与PSAV、PSADT与nPSA以及PSAV与nPSA之间均无相关性，P值分别为0.085、0.251和0.089。,结 果,化疗疗效单因素分析,均采用卡方检验,结 果,化疗疗效多因素分析,注：PSADT和PSAV单因素分析P0.05，两者列入多因素分析。B：回归系数；Wald：对 logistic 回归方程中的系数为零的无效假设 ,作显著性检验的统计量；OR：相对危险度。,结 论,1. PSADT与化疗疗效有显著相关性 ，PSADT2月患者更有可能获得较好的疗效 。2. 本研究未能肯定PSAV, nPSA对化疗疗效的预测价值。3. 诊断时Gleason评分难以评估晚期前列腺癌病人化疗效果 。,结 论,总之，可以将PSADT作为参考因素用于预测化疗疗效。对于化疗前PSADT2月的患者其化疗有效率高，应积极评估病情并建议开始化疗，而PSADT2月的患者能否从化疗中临床获益则要慎重考虑 。,进一步研究,对PSADT等动力学参数的进一步深入的研究：1) 是否对晚期前列腺癌患者生存时间的长短有预测价值2) 可能成为化疗临床试验前评估患者临床获益的预测因子,!,谢谢！,
