药物化学15

第十五章 维 生 素,药 物 化 学,知识目标：,了解维生素的分类及各种维生素的来源 理解维生素D的作用特点 理解维生素A的构效关系 掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点,学习目标,能力目标：,能写出维生素A、K3、C的结构特点，能认识维生素A、K3、C、B1、B6的结构式 能应用典型药物的理化性质、构效关系解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题 能应用维生素B1、维生素C等药物的化学性质进行鉴别试验和稳定性试验；熟练上述试验的基本操作,学习目标,本章结构图,第一节 脂 溶 性 维 生 素,维生素A类,维生素A是一类维生素的总称，主要包括有维生素A1、维生素A2和新维生素A。 现在临床使用的维生素A主要是维生素A1，中国药典中收载的维生素A是维生素A1的醋酸酯的油溶液。所以通常就将维生素A1代表维生素A。,结构特点,理论上应有16个顺反异构体，但是由于空间位阻，只有全反式的维生素A1最稳定，活性最强。,典型药物,性 状：本品为淡黄色油状液体。不溶于水，易溶于乙醇、氯仿和乙醚，可溶于植物油。,维生素A醋酸酯,Vitamin A Acetate,维生素A醋酸酯,稳定性：本品为酯类化合物，稳定性强于维生素A醇。维生素A醇可被紫外线、空气中的氧所氧化， 生成环氧化物。在体内可被脱氢酶（或遇氧化剂）氧化，生成与维生素A活性相同的第一 步代谢产物视黄醛，接着还可被脱氢酶氧化生成视黄酸即维生素A酸，又称维甲酸。鉴 别：维生素A醇的无水氯仿液与三氯化锑的无水氯仿液作用显不稳定的兰色，可用于鉴别。作 用：本品用于防治维生素A缺乏症，如角膜软化症、眼干症、夜盲症及皮肤硬化症等。,课堂活动,讨论：根据我们所学的知识，说明应如何贮 存维生素A（醇）？,与醋酸成酯，制成油制剂，加入抗氧剂（VE），避光、密闭保存。,相关链接,维生素A醋酸酯在体内的代谢过程,维生素A醋酸酯,维生素A,维A醛,维A酸,拓展提高,维生素A的侧链上有四个双键，理论上应有16个顺反异构体，由于立体障碍的影响，只有少数障碍较小的异构体较稳定，目前仅发现6个异构体。维生素A为最稳定的全反式结构。通过对维生素A构效关系的研究发现其结构专属性强，增长或缩短脂肪链，增加环己烯的双键，均使生物活性降低；侧链上四个双键必须与环内双键共轭，否则失去活性。双键全部氢化或部分氢化也丧失活性。,维生素A的立体异构及构效关系,维生素D类,结构特点,典型药物,性状：本品纯品为白色结晶性粉末，不溶于水，可溶于植物油。,又名骨化醇、麦角骨化醇,维生素D2,Vitamin D2,维生素D2,稳定性:本品遇光或空气均易氧化变质，需避光、密闭保存。鉴别：本品的无水氯仿液与三氯化锑的无水氯仿液作用显黄色。作用：本品能促进钙、磷的代谢，临床用于防治佝偻病和骨质软化病。,维生素D3,性质：本品性状、稳定性与维生素D2相似。但由于在结构上维生素D 3­比D2少一个双健和甲基，所以化学稳定性高于维生素D 2。,Vitamin D3,维生素D3,作用：本品本身不具有生物活性，进入体内，先后被肝、肾代谢形成1，25-二羟基维生素D3即活性维生素D，才能发挥作用。维生素D2亦如此。本品主要维持血钙、血磷的平衡。临床主要用于抗佝偻病。,课堂活动,老年人和儿童能否通过只服用钙片来补充体内钙的缺失？如不能该如何才能保证机体对钙的充分吸收？,不能单纯只通过服用钙片来补充。应在服用钙片的同时服用维生素D，以促进人体对钙的吸收。,相关链接,机体钙、磷代谢及维生素D的应用维生素D在体内的代谢产物中以1，25-二羟基维生素D3活性最强。而机体内钙磷代谢要依赖1，25­-二羟基维生素D3。它能促进小肠粘膜合成钙结合蛋白，使小肠增加对钙、磷的吸收和转运，亦能促进肾小管对钙、磷的重吸收，帮助骨骼钙化，促进骨骼生长。从而维持血浆中钙、磷的正常水平。当维生素D缺乏时，儿童可导致佝偻病，老年人可致骨质疏松。但是维生素D摄入过多可引起过多症，可累及心脏、肾脏等。因此，要依据需要正确服用维生素D。,维生素D3体内代谢流程图,相关链接,机体钙、磷代谢及维生素D的应用,维生素E类,R1 R2 -CH3 -CH3 -生育酚 -CH3 -H -生育酚 -H -CH3 -生育酚 -H -H -生育酚,结构特点,典型药物,性 状：本品为微黄色或黄色粘稠透明液体，几乎无臭。,维生素E醋酸酯,Vitamin E Acetate,维生素E醋酸酯,稳定性：本品游离体-生育酚遇光或空气均易变质，需避光、密闭保存。鉴 别：遇强氧化剂如硝酸，微热可被氧化成生育红，其溶液呈现鲜红色，渐变为橙红色。作 用：本品临床主要用于习惯性流产、不育症、进行性肌营养不良等，对抗衰老亦有作用。,维生素K类,R1 R2 R3 R4的不同分别代表K4-K7,K3、K4为化学合成品，其中 K3作为典型药物，其生理活性最强。,结构特点,典型药物,性 状：本品为白色结晶性粉末，易溶于水。其水溶液中存在着本品与甲萘醌和亚硫酸氢钠间的平衡。,亚硫酸氢钠甲萘醌,Menadione Sodium Bisulfite,又名维生素K3 ，Vitamin K3,稳定性：本品的水溶液遇酸、碱、空气可产生沉淀。作 用：本品临床主要用于防治因维生素K缺乏所致的出血症和新生儿出血症。,亚硫酸氢钠甲萘醌,课堂活动,讨论：注射用维生素K3在空气中长期放置会出现混浊，为什么？,当维生素K3与空气中的氧气、酸或碱作用时，亚硫酸氢钠分解，平衡被破坏，2-甲萘醌从溶液中析出。,第二节 水 溶 性 维 生 素,典型药物,性状：本品为白色细小结晶或结晶性粉末。有微弱的特异臭，味苦。易溶于水，略溶于乙醇。,又名盐酸硫胺,维生素B1,Vitamin B1,稳定性：本品遇光易变色。 本品固体状态稳定，其水溶液在碱性条件很快分解，发生噻唑环的开环，生成硫醇型化合物，与空气长时间接触或遇氧化剂，可被氧化成具荧光的硫色素而失效。所以本品在临床上要避免与碱性药物配伍使用，如不能与碳酸氢钠配伍使用。本品不能用亚硫酸钠做抗氧剂，鉴 别：将本品与碱液、氧化剂作用产生硫色素的反应称为硫色素反应，利用此反应可将本品与其它药物相区别。 作 用：本品与糖代谢关系密切，临床上可用于治疗脚气病和促进消化功能。,维生素B1,实例分析,某患者患糖尿病多年，近来出现多发性神经炎并伴有酮症酸中毒。能否同时静脉点滴维生素B1和NaHCO3治疗？,分析：维生素B1结构中的噻唑环易受HCO3-或HSO3-进攻，开环分解而失活。故本品不能与NaHCO3同时静脉点滴，但由于NaHCO3在体内吸收迅速，患者可以先用NaHCO3治疗，半小时后再使用维生素B1。,拓展提高,维生素B2的结构特点及作用特点,维生素B2分子结构由7，8-二甲基异咯嗪及核糖醇两部分组成。在异咯嗪的1位和5位间形成双健共轭体系，易发生氧化还原反应，在体内氧化还原过程中起传递氢的作用。存在以下两种形式。,拓展提高,维生素B2的结构特点及作用特点,维生素B2在体内经磷酸化形成黄素单核苷酸和黄素腺嘌呤二核苷酸才具有生物活性，其作为氧化还原酶的辅基，维持机体的正常代谢。二者与维生素B2一样以氧化型和还原型两种形式存在，具有传递氢的作用。治疗因缺乏维生素B2而引起的各种粘膜及皮肤的炎症如口角炎、舌炎等。,维生素B6,性状：本品易溶于水，水溶液显酸性。加热能升华。稳定性： 本品干燥品对空气和光稳定，水溶液可被空气氧化变色，但其酸性溶液较稳定，在中性或碱性溶液中，氧化加速，颜色变黄而失效。其结构中含有酚羟基，与三氯化铁显红色，做注射剂时不适于用含微量铁盐的砂蕊过滤。,Vitamin B6,鉴别：本品与2，6-二氯对苯醌氯亚胺试液作用， 生成蓝色化合物，几分钟后蓝色消失，变为红色。与吡多醛和吡多胺区别时采用先加硼酸， 后加2，6-二氯对苯醌氯亚胺试液，而本品不变 色，后二者仍变色的方法相区别。作用：本品临床用于治疗妊娠呕吐，脂溢性皮炎、糙皮病等。,维生素B6,课堂活动,依据结构分析盐酸吡多醇水溶液可被空气氧化变色的原因？制备其注射液时能否用含微量铁盐的砂蕊过滤？,其结构中含有酚羟基，与空气接触可被氧化成有颜色的醌类化合物。与三氯化铁显红色，做注射剂时不适于用含微量铁盐的砂蕊过滤。,实例分析,试分析此处方是否合理并说明原因，如不合理需采取什么措施？,某患者心功能不全，呼吸循环轻度衰竭，医生开据了如下处方： 处方：细胞色素C注射液 30mg维生素B6注射液 100mg尼可刹米注射液 0.75mg iv gtt洛贝林注射液 6mg5%葡萄糖注射液 500ml,细胞色素C为含铁的结合蛋白，作用机制与辅酶相似。维生素B6有三种形式，即吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺，三种形式的结构中均含有酚羟基，因此含铁的细胞色素C与含酚羟基的维生素B6配伍可产生变色。故两药不宜置同一容器内静滴，应分开给药。,相关链接,吡多醇、吡多醛和吡多胺三者在体内的相互转化及作用特点以上三者在生物体内分别与磷酸成酯，参与代谢作用的主要是磷酸吡多醛及磷酸吡多胺。这两种磷酸酯与氨基酸代谢密切相关，在氨基酸的转氨基、脱羧和消旋中起辅酶作用，参与氨基酸和神经递质的代谢。,维生素C,性状：本品为白色或略带淡黄色的结晶性粉末；无臭，味 酸；易溶于水，水溶液显酸性。由于本品含有两个烯醇式羟基，显弱酸性。 旋光性：本品分子中有两个手性碳原子，故有四个光学异构体，其中仅L（）-抗坏血酸效力最强。,化学名：L(+)-苏阿糖型-2,3,4,5,6-羟基-2-己烯酸-4-内酯，又名抗坏血酸。,Vitamin C,稳定性：本品分子结构中含有连二烯醇内酯的结构，干燥品和水溶液久置色渐变微黄。增加注射剂稳定性措施：调pH=5.6-6.0,加入焦亚硫酸钠做抗氧剂及EDTA-2Na做稳定剂,避光、密闭，片剂采用干法制粒。鉴别：本品的氢氧化钠液与亚硝基铁氰化钠试液作 用呈现蓝色。作用：本品临床用于防治坏血病，增加机体抵抗力， 预防冠心病，大量静脉注射治疗克山病。,维生素C,课堂活动,讨论：维生素C结构中C2羟基的酸性与C3羟基的酸性强弱是否相同，为什么？,C2羟基的酸性比C3羟基的酸性弱。因C2羟基可与C1的羰基形成分子内氢键，限制氢的解离。,课堂活动,应如何防止维生素C变质？,其注射剂安瓿中通入惰性气体，调pH=5.6-6.0,加入焦亚硫酸钠做抗氧剂及EDTA-2Na做稳定剂,控制灭菌温度，避光、密闭保存；片剂采用干法制粒。,实例分析,某患者患感染性肺炎，发热数日，进行抗感染及补液 等支持疗法，医生开据了如下处方：处方：氨苄西林钠 2g 维生素C注射液 3g iv gtt10%葡萄糖注射液 1000ml qd,试分析下列处方是否合理并说明原因，如不合理需采取什么措施？,维生素C含连二烯醇，显酸性且具强还原性，可使青霉素类分解破坏而失效，混合后30分钟，其含量即下降，2小时下降15.4%。因此在氨苄西林钠输液中不宜加入维生素C ，临床需补充维生素C时可在氨苄西林钠静滴结束后，将维生素C加入50葡萄糖注射液40ml中静注。,相关链接,试从结构分析维生素C制剂变色的原因维生素C分子中含有连二烯醇内酯的结构，在空气、光和热的影响下，吸湿使其内酯环水解开环,进一步发生脱羧而生成糠醛，以至氧化聚合而呈色，这是维生素C制剂在生产过程及贮存中变色的主要原因。,相关链接,维生素的合理应用为了使人体能够更充分地吸收各种维生素，维生素类药物一般应在饭后服用。其原因是：如维生素B1、B2、C等，口服后主要经小肠吸收。若饭前空腹服，维生素较快通过胃肠道，造成人体组织未充分吸收利用。而饭后服，因胃肠道有食物，可使维生素伴随食物，较完全地被吸收而起到理想的治疗效果。再如维生素A、D、E等，油类食物有助于它们的吸收。,