皮质激素74342幻灯片
第三十四章 肾上腺皮质激素,来源,Cross section through the adrenal gland cortex and medulla,基本结构,1盐皮质激素（Mineralocorticoids）：球状带合成和分泌，11位及17位C上无O（或11C的O包在内酯环内） Aldosterone、Deoxycorticosterone 2糖皮质激素（Glucocorticoid）： 束状带合成和分泌，11位及17位C上有O Hydrocortisone、Cortisone 3性激素：网状带分泌 Dehydroepiandrosterone,概念和分类,分泌调节,第一节 糖皮质激素,分泌： 氢化可的松分泌量：20mg/天 应激：200300 mg/天 正常分泌的昼夜规律： 最高：早晨 6 8 时 最低：晚上午夜12时,作用,生理量：影响能源物质和水盐代谢 超生理量：抗炎、抗免疫等药理作用 1抗炎作用 特点： 对各种病因（理化、免疫、生物）引起的炎症均有对抗作用 2、作用强大 3能抑制炎症的全过程,机制,基本机制：糖皮质激素（GCS）与靶细胞内的受体（R）结合，影响了参予炎症的一些基因转录而产生抗炎作用 GCS + R 转录介质蛋白 GCS-RDNA 抑制炎症 转录细胞因子生成,受体：,广泛分布于全身多种组织，但各类细胞受体密度不一样：200010000结合位点/细胞，目前已被纯化分子量：94KD，约含800 个氨基酸残基,受体模式：含三个功能区,N端 C端 免疫原区 DNA结合区 激素结合区 激素结合区：在羧基端，能与激素特异性结合 DNA结合区：在中间，能识别细胞核基因启动子中GCS-R结合位点（糖皮质激素反应成分，GRE或nGRE），与之结合，产生效应 免疫原区：在氨基端，可能参加特异基因的转录,受体（R）与其他蛋白质组成复合物：,HSP90（90KD） R HSP70（70KD） Immunophillin（IP，56KD） HSP90（90KD）的作用： 掩盖DNA结合区而使R处于无活性状态 GCS + RGCS-RDNA,作用模式,GCS + HSP90 R HSP70（无活性） IP HSP90 GCS-R HSP70 IP GCS-R（活性） HSP90 + HSP70 + IP GCS-R-nGRE GCS-R-GRE DNA的转录 RNA的转录 _ + 介质蛋白生成 介质蛋白生成,（一）影响基因转录,1正性影响： 促进基因转录介质蛋白（如脂皮素）生成PGS、LTS、PAF（抑制PLA2）、NO等炎症介质生成炎症 2负性影响： 抑制基因转录细胞因子合成与释放 （1）GCS-R-nGRE抑制IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）、巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等的转录,2负性影响： 抑制基因转录细胞因子合成与释放 （1）GCS-R-nGRE抑制IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）、巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等的转录 （2）抑制活化蛋白质1对基因转录的促进作用： 与AP1结合或相互反应使AP1移位而失效或形成空间位阻面防碍AP1的作用,（二）对转录后的影响,1mRNA（与几种细胞因子及其它蛋白质合成有关）的稳定性mRNA降解IL-1、IL-3、GM-CSF生成 2抑制mRNA的翻译，抑制蛋白质合成与分泌,炎症表现,二、抗免疫作用,小量抑制细胞免疫，大量也抑制体液免疫。 抑制免疫的全过程！ 1、抑制巨噬细胞对抗的吞噬与处理、溶解淋巴细胞，导致T淋巴细胞及B淋巴细胞、淋巴因子生成 抑制免疫反应中淋巴因子的产生（如IL-1、IL-2、IFN-、TNF等）/作用而阻断免疫细胞内信息的传递抑制免疫过程 2、强大的抗炎作用抑制免疫反应的最终后果炎症,三、抗休克,机制： 1、扩张痉挛收缩的血管 2、强心心输出量 3、血管对收缩血管物质的反应性，改善微循环 4、稳定溶酶体膜心肌抑制因子的生成心肌抑制、血管收缩,5、机体对细菌内毒素的耐受力 6、抑制内啡肽释放，从而后者对心血管的抑制 7、防止血小板聚集与微血栓形成,糖皮质素用量对抗休克疗效的影响,例数 生存数（例） 生存率（%） 对照 84 14 17 氢化可的松 47 8 15 300mg/d 氢化可的松 30 13 43 300mg/d,糖皮质素用药时机对其抗休克疗效的影响,例数 生存数 生存率（%） 发生24h用* 11 2 18 发生24h用* 17 10 59 *地塞米松50mg/d,对抗内毒素的致死作用,内毒素剂量 小鼠死亡数 0.5 2 10 50 100 对照组 15/20 17/20 20/20 10/10 可的松组 0/20 0/19 3/17 14/20 13/20 可的松：1mg/鼠/d×8,内脏血液灌注 酸中毒 低O2 缺血 糖皮质激素 溶酶体破裂 蛋白水解酶 损害血管内皮细胞 血浆蛋白质 心肌抑制因子（MDF） （激肽原） 心输出量 抑制心肌 内脏血管 持续收缩, 垂体 阿黑促皮素 裂解 ACTH 内啡肽 促脂素及其它肽类激素 抑心血管* 淋巴细胞增殖 镇痛 NK细胞活性,病原体免疫反应,*1、压力感受器敏感度 2、交感中枢活性 3、抑制交感N节 4、血管对CA敏感性 5、抑制心脏 另外：免疫反应时淋巴细胞表面释放内啡肽，糖皮质激素能抑制垂体及淋巴细胞释放内啡肽,内啡肽抑心血管作用*,四、对血液与造血系统的作用,刺激骨髓造血功能 RBC 中性粒细胞，但其向炎症区募集及 吞噬功能 血小板 嗜酸性粒细胞 淋巴球,临床应用,1、替代疗法 2、严重感染或炎症 严重急性感染 防止某些炎症后遗症,3、自身免疫性疾病和过敏性疾病 自身免疫性疾病 器官移植 过敏反应 4、抗休克 5、血液病 6、局部应用：皮肤病,糖皮质激素不良反应,一类肾上腺皮质功能亢进症 Na、H2O潴留：满月脸、高血压 低血K 骨质脱Ca、疏松，自然性骨折,蛋白质分解、合成氮负平衡 脂肪：水牛肩、水牛腹 糖：异生 外周组织分解利用糖 肾小管对糖量吸收 血糖、糖尿,精神：兴奋，诱发癫痫、精神病 二诱发或加重感染 三诱发或加重溃疡病 四抑伤口愈合 五抑制小儿生长发育，偶致孕妇出现畸胎,六急性肾上腺皮质功能不全 七反跳,严重高血压、糖尿病、孕妇、严重精神病、癫痫、病毒或真菌感染、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症,禁忌症,应用注意事项,
