免疫性血小板减少症诊断及治疗

免疫性血小板减少症 (immune thrombocytopenia) 遵医附院小儿内科 郭义敏,概 述,免疫性血小板减少症（ITP）是儿童最常见的出血性疾病，过去也称“特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopentic purpura)，或“免疫性（immune）血小板减少性紫癜”。,发病率约4-5/10万，是一种良性自限性疾病，常于感染及疫苗接种后数天至数周后发病，80%的病例约在12月内能恢复正常。,发病机制,病毒感染-抗体与血小板膜交叉反应血小板受到损伤巨噬细胞吞噬清除血小板减少体内形成抗原抗体复合物附着血小板表面血小板被巨噬细胞吞噬血小板减少血小板与巨核细胞共同抗原性骨髓巨核细胞成熟障碍血小板减少,临 床 特 点,皮肤黏膜自发性出血,01,束臂实验阳性,02,血小板减少,03,出血时间延长和 血块收缩不良,04,诊断标准,血小板减少（两次血常规），但血细胞本身无异常（血细胞形态无异常）,1,皮肤粘膜出血或脏器出血（少见）,2,无脾脏肿大,3,排除继发性血小板减少,4,诊断, ITP的诊断没有所谓的“金指标”，需要排 除其他可能引起血小板减少的疾病。,婴幼儿时期需排除先天性和非特异性遗传性血小板减少症,如： Wiskott-Aldrich(WAS)综合征、MYH-9相关性疾病Bernard-Souler综合征先天性无巨核细胞性血小板减少症,出现下列情况要考虑到 遗传性血小板减少症,出生后即出现血小板减少。 很长时间内血小板计数稳定。 密切的家族史，如父母、兄弟姐妹等有血小板减少史。 外周血涂片可见体积巨大或小的血小板。 对ITP常规治疗如肾上腺皮质激素、静脉注射免疫球蛋白等无反应。,年 长 儿 需 排 除,急性白血病 再生障碍性贫血 骨髓增生异常综合 系统性红斑狼疮 Evans综合征等,75%82%的儿童ITP 12个月内可获得缓解 慢性的发生率 3个月-12个月：23.1% 1岁-10岁：28.1% >10岁：47.3% 青少年患者比幼儿更易发展为慢性ITP,分 型新诊断（Newly diagnosed）ITP：12个月难治性（refractory）ITP:切脾后仍表现为重型的ITP 重型（severe）ITP:PLT<10*109/L.就诊时存在需要治疗的出血症状，或常规治疗中发生新的出血症状，需要加用其他升血小板的药物，或增加现有治疗药物剂量。,治疗, 急性期儿童ITP患者部分有自限性，多数患者仅需一线药物治疗； 慢性ITP治疗目的：防止内脏出血，而不 是提高血小板计数。,一线治疗,血小板计数>20×109/L，无明显出血表现者，可先观察不予治疗。若伴有感染，需先控制感染，同时观察血小板计数的变化. 血小板计数< 20×109/L，或伴出血症状者，可进行以下治疗。,1.糖皮质激素,泼尼松1.5-2mg/Kg.d（最大剂量60mg/d×2周,（早期也可以用其他糖皮质激素，如常用的地塞米松、氢化可的松、甲强龙代替）,渐减量用至34周。泼尼松治疗4周，仍无反应者，表明泼尼松无效，应迅速减量至停用。,2. 静脉注射丙种球蛋白（ IVIG）,IVIG能快速提高血小板计数，常用剂量0.41g/kg.d×25天。 IVIG的两种用法，一般用大剂量短疗程冲击 1、400mg/kg/d用3-5天 2、0.8-1.0g/kg/d用1-2天,3. 抗D-免疫球蛋白, 在RH+的非脾切的患儿，单剂量的抗D-免疫 球蛋白可作为一线治疗。剂量为75ug/kg .d， × 13天。有效率7090%，未切脾者疗效更 佳。 片剂20mg；针剂0.2g。,在出血性贫血或自身 免疫性溶贫患儿不建议 使用抗D-免疫球蛋白 治疗。,二线治疗,对ITP一线用药无效患儿，必须对诊断重新评价，排除继发性ITP。一旦ITP的一线药物无效，多数二线药物的有效率也仅为20%30%.一线治疗仍是目前儿童ITP治疗的主要药物，因二线药物治疗的疗效的不确定性及药物的毒副作用，应谨慎选择。,(一) 药 物,1.大剂量糖皮质激素,地塞米松0.6mg/（ kg.d），连用 4天，每4周一疗程，× 46疗程。 有人比较慢性每月用地塞米松，与IVIG 800mg/kg*2天/月用 6个月的结果，所获完全缓解的作用一样。,2. 抗CD20单抗（ Rituximab）, 能特异性结合并溶解CD20+细胞，阻止自身 抗血小板抗体的产生。 美罗华： 375mg/m2，静脉滴注，每周一次， × 4次，或小剂量方案100mg/ m2每周一次， 共四次。 价格较高： 100mg 10ml-4075元 500mg 50ml-18211,3.促血小板生成剂, 对于严重出血，一线治疗无效可选用。 重组人血小板生成素（ TPO）：剂量1.0g/（ kg.d）× 14天，观察疗效， 如有效可以进行维持治疗。该药儿童应用副作用轻微，患儿可耐受。 血小板生成素拟肽romiplostim（ Nplate， AMG531）及eltrombopag(SB- 497115-GR) 。,4.免疫抑制剂及其他治疗, 免疫抑制剂治疗儿童ITP的疗效不肯定，毒副作用较多，应慎重选择且密切观察。 常用的免疫抑制剂及其他治疗如下。, 硫唑嘌呤（ Azathioprine）, 常用剂量为2mg/kg.d ，分23次口服，根据白细胞计数调整剂量。 主要副作用为骨髓抑制及肝肾损伤。, 环胞霉素A（ Cyclosporin）, 常用剂量为5mg/kg.d，分两次口服，总疗程36月。 主要的副作用有高血压、毛发增多、肝肾损伤、齿龈增生等。, 达那唑（ Danazol）, 达那唑（ Danazol）常用剂量为 400800mg/d，分23次口服，起效较慢，需持续使用36个月。 主要副作用为肝功能受损，月经减少等。, 长春碱类, 目前常用长春新碱 (VCR )每次1.5mg /m2(最大量2mg /次), 每周1次， 4 6周为一疗程， 副作用主要是外周神经病变。 但长春碱类药物对难治性ITP的长期缓解率目前尚无统计学资料。, 重组干扰素 -2b(rIFN-2b)：, IFN对部分顽固病例有效，剂量为每次5万10万单位/kg，皮下或肌内注射，每周3次，连用3个月。 不良反应主要有流感样症状、消化道症状、肾功能损害和骨髓抑制，长期应用个别患者可产生抗IFN抗体或自身抗体，发生免疫性疾病。,(二)脾切除术,脾切除指征,01,02,03,04,经以上正规治疗仍有危及生命的出血或需外科手术者；,病程大于12个月，年龄大于 5岁，且有反复严重出血，药物治疗无效或需大剂量激素依赖；,病程>3年，且血小板计数持续10岁，药物治疗无效；,有使用糖皮质激素的禁忌；,注意事项,儿童的特殊性，年龄小于5岁的患儿因脾切除后存在严重感染的风险，故应严格掌握脾切除指征。尽可能推延切脾时间，切脾前必须对ITP重新进行评价，巨核细胞增多者方可考虑切脾治疗。,切脾有效率 60% 85% 术后 1 3 d, 血小板 > 100 × 10*9/L 或术后 10 d >400 × 10*9/L者疗效较持久。 一半以上的患儿于术后血小板可正常, 不需其他治疗。,所有接受脾切除治疗的 ITP患儿应接受流感嗜 血杆菌疫苗、多价肺炎 球菌疫苗及脑膜炎球菌 疫苗,紧急治疗, 若发生显著的皮肤黏膜多部位出血和(或)内脏出血，危及生命，可酌情输注浓缩血小板制剂以迅速止血，同时选用甲基强的松龙冲击治疗15-30mg/(kg.d)共用 3天，和/或静脉输注丙种球蛋白 0.41g/(kg.d)连用 25天，此后糖皮质激素渐减量口服。,流程图,ITP常用治疗的起效时间及高峰时间,各种治疗下血小板数大于50x l0*9 L时间, IVIg 2d 大剂量甲强龙 3d 泼尼松 4d 不治疗 16d,各种有创操作下安全的血小板计数（成人）, 拔牙30× l09L 局部牙齿填塞30× l09L 外科小手术50× l09L 外科大手术80× l09L 经阴道顺产50× l09L 剖宫产80× l09L,疗效标准,1. 完全缓解（ Complete response， CR）：血小板 计数100 × 10*9/ L。 2. 缓解（ Response，R）：血小板计数 30 × 10*9/L。 3. 激素依赖（ Corticosteroid dependence，CD）：需要持续使用皮质激素，使血小板计数> 30×10*9/ L或避免出血。 4.无效（ No response，NR）：血小板计数< 30 × 10*9/ L。,诊疗中的相关问题, 骨穿问题 骨髓巨核细胞计数的意义 血小板相关抗体的意义 HP感染 预防接种问题 血小板输注问题,骨穿的问题, foreign：并不建议儿童ITP做常规的骨髓细胞学检查。 internal：仍充分肯定骨髓检查对于ITP的重要的鉴别诊断价值。特别是在临床表现不典型或对治疗反应差时，骨髓检查是非常必要的，有时甚至需多次骨穿，在应用糖皮质激素治疗前，均应做骨髓检查，必要时还可进行骨髓活检术，有利于对巨核细胞生成进行更好的评估。 脾切除术前，必需做骨髓检查。,血小板相关抗体, 血小板相关抗体：不是ITP特异性检查，在免疫性血小板减少中，均可增高。在鉴别原发性与继发性ITP中无意义。,HP感染, HP感染在儿童ITP发病中的作用结论不尽一致，可能不是儿童ITP发病的主要原因。故不建议在儿童ITP中常规筛查HP。,预防接种诱发ITP, 文献报道麻腮风疫苗（ MMR）在部分儿童可能诱发ITP。 MMR诱发的ITP出血症状轻，多数在6个月内血小板计数恢复正常。,ITP预防接种的问题, 没有免疫的ITP儿童可按计划接受他们的第一次 MMR疫苗 不管是否疫苗相关性ITP，对于已经接受MMR疫 苗注射的儿童，应行疫苗滴度测定。若已达适当 的滴度，则不需再次注射；若没有达到适当的滴 度，则应按计划再次免疫。 使用皮质激素者，停药36个月后可接种。,血小板输注的问题, 原则上不行血小板输注 仅用于颅内出血或危及生命的出血 紧急输注血小板同时，给予大剂量甲泼尼龙或/和大剂量IVIg。,预后,预后良好，80-90%的病例在1年内PLT能恢复至正常，10-20%可发展为慢性ITP,约30%慢性在数月或数年仍能恢复，出现严重出血可能性小，约3%的慢性ITP儿童为自生免疫性疾病前驱症状，数月或数年发展为SLE、类风湿病或Evans综合征等。,与预后相关指标, 年龄：年龄小于12个月为预后好的指标 性别：大龄女孩为CITP的危险因素 诱因：有前驱感染及免疫接种者预后较好 起病：急性起病预后好于慢性起病 初诊时血小板计数：较低者预后好于较高者。婴儿组无差异。,参考文献,胡群 儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议解读 中华儿科杂志 2013,51:389-391. 胡群 儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议 中华儿科杂志 2013, 51：382-383. 胡群 规范儿童免疫性血小板减少症的诊断治疗 临床儿科杂志 2011，29：411-413. 儿科学第8版 人民卫生出版社 366-369. 诸福棠实用儿科学 第7版 1800-1803. 黄绍良 实用小儿血液病学 人民卫生出版社 391-399. 蒋慧 儿童原发性免疫性血小板减少症分级管理和分层治疗理念 国际儿科学杂志 2015， 42:231-232,