医学科研设计与统计学思维

医学科研设计与统计学思维,浙江大学公共卫生学院 沈 毅 2013.11.5,没有设计的临床干预试验 1685年抢救英国国王查理二世（Charles II ，1630-1685）： “一品脱（0.568L）血从右臂放出，半品脱血从左肩放出，服下催吐剂、两付汤药和一种由15成份的灌肠剂。刮国王的头部，直到起一个大泡。再服打喷嚏的药粉和更多的催吐剂。继续放血，加服止痛剂。把沥青和鸽子粪混合后敷于脚上。服一种含有10种成份的草药。最后服人头盖骨粉制成的40滴糖浆，外敷牛黄。然后，国王陛下死了。”,有设计的临床干预试验 1747年5月20日，英国的J. Lind医生将12名病情相同似的患者带到一艘船上。患者的主要症状是牙龈溃烂，皮肤有出血点，双膝无力。Lind将12名患者分为6组，分别给予下列主要干预： A组：每天饮1夸脱（1.136L）苹果汁； B组：服25滴硫酸丹剂（elixir vitriol），每天3次； C组：服2匙醋，每天3次； D组：每天饮约半品脱海水，服缓和的泻药； E组：每天食2个桔子，一个柠檬； F组：每天服由大蒜、芥子等成份组成的干药。 当6月16日船返回英国Plymouth港时，所有患者的病情都有好转，其中E组恢复的最快、最好，其中一人到第6天就可以工作了。B组也有一人比登船时健康。Lind医生的试验并没有得出明确的结论，直到160年后，通过动物实验才真正从科学意义上解释了E组疗效最好的真正原因。,J.Lind医生的研究有二点符合统计学的设计： 1、设立了对照（相互对照）； 2、质量控制（消除了一些混杂）。 如果我们今天重复J.Lind的研究，在统计设计的上 还需要做到以下几点： 1、研究对象的定义与纳入标准和排除标准 2、足够多的观察对象 3、效应指标的选择 4、结论是否能外推,“非常痛心地看到，因为数据分析的缺陷和错误，那么多好的生物研究工作面临着被葬送的危险” F. Yates，M.J.R. Healy,医学论文中的统计问题 统计知识的运用 撰写论文：报告自己观察或实验的研究结果 阅读论文：吸收新知识，了解学术进展 1996年，对申报科技成果的4586篇科研论文分析， 统计方法使用率为76%。 医学论文中统计运用错误，除了影响论文的科学性，还可能导致严重的伦理学问题。,统计学方法用于干预试验 1835年，法国医生P.C.A. Louis 对当时流行的“放血”疗法治疗肺炎的效果进行了比较，发现“放血”的疗效不象预期的那么好，而且早期“放血”和晚期“放血”组比较，患者的诊断、病情、病程、年龄等方面的差异很大，比较平均治愈时间意义不大。因为晚期“放血”组的平均治愈时间长，但该组患者病情重、病程长、年龄大。 Louis对医学研究的方法学作出了很大贡献： （1）用数字的方法表示不同疾病患者的特征和预后； （2）提出了临床疗效对比的前瞻性原则； （3）提出抽样误差和混杂（confounding）概念。其中前瞻性研究和减少混杂，分别成为当今临床试验和流行病学研究的基本研究方法； （4）在J. Gavarret 的协助下，Louis的数字方法发展为“概率框架”，Gavarret也于1840年在巴黎出版了世界第一部医学统计学教科书。,“非常痛心地看到，因为数据分析的缺陷和错误，那么多好的生物研究工作面临着被葬送的危险” F. Yates，M.J.R. Healy,医学论文中的统计问题 统计知识的运用 撰写论文：报告自己观察或实验的研究结果 阅读论文：吸收新知识，了解学术进展 1996年，对申报科技成果的4586篇科研论文分析， 统计方法使用率为76%。 医学论文中统计运用错误，除了影响论文的科学性，还可能导致严重的伦理学问题。,“调查结果反映了医学论文作者统计知识和统计水平的低下，也再次强调了生物统计学者不是令人生畏的检查官。恰恰相反，生物统计学者是我们的可贵盟友。生物统计学不是远离我们的数学，而是现代医学的一门基本学科，就像大厦中的一个支柱” -JAMA的编辑部,60年代到80年代，国外医学杂志调查结果：有统计错误的论文20%72%。 1984年对中华医学杂志、中华内科杂志、中华外科杂志、中华妇产科杂志、中华儿科杂志595篇论文的调查结果： 相对数误用为11.2% 抽样方法误用15.9% 统计图表误用11.7% 1996年对4586篇论文统计（系列杂志占6.9%），数据分析方法误用达55.7%。,科学容不得半点虚假，造假者一旦被揭露就背上了永远洗脱不掉的耻辱 。,伪造统计数据违反科学道德 据1976年New Science 杂志关于科研舞弊行为的调查74%的调查表反映有不正当修改数据的情况，其中，17%拼凑实验结果，7%凭空捏造数据，2%故意曲解结果。 就统计学本身来说，正确实验设计得出的统计结果，是用P值作为“重现性”的概率保证。P0.05，就是说实验结果显示的差别是机遇所致的可能性不足5%，或者说，别人在同样的条件下重复同样的试验，得出相反结论的可能性不足5%。,1. 采用统计学方法，发现不确定现象背后隐藏的规律。 变异（variation）是社会和生物医学中的普遍现象。 变异使得实验或观察的结果具有不确定性，如每个人的身高、体重、血压等各有不同。,一、为什么要学统计学？,最大值=6.18, 最小值=3.29, 极差=2.89。 算术均数=4.72，标准差=0.57。,2. 用统计学思维方式考虑有关医学研究中的问题 “阳性”结果是否是虚假联系？ 某感冒药治疗1周后，治愈率为90%，能否说该感冒药十分有效？ “阴性”结果是否是样本含量不足？ 有人曾对发表在Lancet, N Engl J Med，JAMA等著名医学杂志上的71篇阴性结果的论文作过分析，发现其中有62篇（ 93%）可能是由于样本含量不足造成的假阴性。,如：当专业上有一定联系的两个变量之间的变化呈“S型”或“倒S型”曲线趋势时，若错误地用直线方程去描述，从统计学角度看效果也很好，但在专业上是解释不通的。再比如，某两个统计量（如均值、率等）之间的差别在统计学上有显著性意义，有时在专业上并无实用价值。如某种新的降压药，平均降低血压 2 mmHg，若样本含量较大，误差又较小，统计检验可能会得到“P0.05”的结果，但在临床上却认为此新药的疗效没有多大提高。 另外，在运用统计学中，稍有不慎都可能犯这样或那样的错误。因此，统计结论的可靠性仍需通过实践去检验。 所以，应当牢记：运用统计学时必须结合医学实际，才能真正发挥统计学应有的作用。,例：某医生用一种新的治疗某病的疗法（简称治疗组），用现在公认的疗法作为对照（简称对照组），经临床试验,对照组和治疗组的疗效分别为P1=75%与P2=95。问：能认为这两个有效率之间的差别有显著性意义吗？答：这两个有效率之间的差别可能有统计学意义，也可能没有统计学意义。因为其结论不仅取决于二者之差的绝对值大小，更主要的是取决于随机误差的大小和样本大小，千万不可轻率地作出统计推断。现假定这两个有效率分别来自下列甲、乙、丙三批实验的结果，则具有下列3种不同的统计检验结果（表11）。,表1、两个有效率的比较,甲实验中，P1与P2之间的差别无统计学意义（校正2 =1.765，P0.05） 乙实验中，P1与P2之间的差别有统计学意义（26.275，0.01P0.05）； 丙实验中，P1与P2之间的差别也有统计学意义（29.412，P0.01）。,3. 保证你的研究论文能通过统计学审查 据国外6080年代对不同医学杂志发表论文的调查，有统计错误的论文的百分比最高达72%，最低也有20%。 国内1984年对中华医学杂志、中华内科杂志、中华外科杂志、中华妇产科杂志、中华儿科杂志595篇论文的调查结果，相对数误用为11.2%，抽样方法误用15.9%，统计图表误用11.7%。某研究者1996年对4586篇论文统计（系列杂志仅占6.9%），数据分析方法误用达55.7%。,2018/9/29,JAMA，新英格兰医学杂志（NEJM）、英国医学杂志、杂志对来稿都有统计学要求或统计学指导。 国际生物医学杂志编辑协会在其生物医学期刊投稿的统一要求中也包含了统计学要求。 Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals http:/ www.acponline.org,中华医学杂志对来稿中统计学处理的有关要求 1统计研究设计：应交代统计研究设计的名称和主要做法。如调查设计(分为前瞻性、回顾性或横断面调查研究)；实验设计(应交代具体的设计类型，如自身配对设计、成组设计、交叉设计、析因设计、正交设计等)；临床试验设计(应交代属于第几期临床试验，采用了何种盲法措施等)。主要做法应围绕4个基本原则(随机、对照、重复、均衡)概要说明，尤其要交代如何控制重要非试验因素的干扰和影响。 2资料的表达与描述：用x 和s表达近似服从正态分布的定量资料，用M(Q )表达呈偏态分布的定量资料；用统计表时，要合理安排纵横标目，并将数据的含义表达清楚；用统计图时，所用统计图的类型应与资料性质相匹配，并使数轴上刻度值的标法符合数学原则；用相对数时，分母不宜小于2O，要注意区分百分率与百分比。 3统计分析方法的选择：对于定量资料，应根据所采用的设计类型、资料所具备的条件和分析目的，选用合适的统计分析方法，不应盲目套用t检验和单因素方差分析；对于定性资料，应根据所采用的设计类型、定性变量的性质和频数所具备的条件以及分析目的，选用合适的统计分析方法，不应盲目套用2 检验。对于回归分析，应结合专业知识和散布图，选用合适的回归类型，不应盲目套用简单直线回归分析，对具有重复实验数据的回归分析资料，不应简单化处理；对于多因素、多指标资料，要在一元分析的基础上，尽可能运用多元统计分析方法，以便对因素之间的交互作用和多指标之间的内在联系进行全面、合理的解释和评价。 4统计结果的解释和表达：当P005(或P001)时，应说明对比组之间的差异有统计学意义，而不应说对比组之间具有显著性(或非常显著性)的差别；应写明所用统计分析方法的具体名称(如：成组设计资料的t检验、两因素析因设计资料的方差分析、多个均数之间两两比较的q检验等)，统计量的具体值(如t=345，X2=468，F=679等)应尽可能给出具体的P值(如P=0.0238)；当涉及到总体参数(如总体均数 总体率等)时，在给出显著性检验结果的同时，再给出95置信区间。,4. 获得循证医学证据的主要手段 “良好愿望的医学”（well-meaning medicine）转入“以证据为基础的医学” （evidence-based medicine，EBM）需要有统计学方法的支持。 全世界的医学期刊每年大约刊登600万学术论文，但能作为可靠“证据”的论文并不多。,二、 医学科研的基本要素,医学科研由三个基本部分组成，即处理因素（study factor）、受试对象（study object）和实验效应（experimental effect）。例如，观察流甲丙脯酸对肾性高血压患者的疗效。其中，疏甲丙脯酸为处理因素，肾性高血压患者为受试对象，动脉压变化为试验效应。通常将这三个组成部分称为医学科研的基本要素。如何正确选择三个要素，是科研设计的关键问题。,Study factor,Study object,Experimental effect,1、医学研究设计的基本原理：,降压药,高血压病人,血压值,T,s,e,T+S=e,基本模式：,T+s1=e1=20mmHg,O+s2=e2=5mmHg,T-O=e1-e2=20-5,T,e=15mmHg,处理因素的作用被单独的显示,统计分析的思维： 在排除或控制了一些可能 影响实验效应的因素后，以概率 为基础计算其差异是否为随机误差 （偶然性结果），从而推断处理因 素（或暴露）的效应是否不为零。,