丙肝的治疗策略药物的选择revised 课件

丙肝的治疗策略药物的选择,厦门市第三医院 马龙教授,学习目标,掌握聚乙二醇干扰素的优越性 掌握聚乙二醇干扰素与普通干扰素的差异 掌握聚乙二醇干扰素-2a（派罗欣）和聚乙二醇干扰素-2b（佩乐能）的差异,病例1,患者1：男性，45岁，10年前输血感染丙肝，治疗前检查：肝功能112IU/L，HCV RNA 3×10*6拷贝/毫升，基因分型为基因1型，血常规白细胞、血红蛋白均、甲状腺功能均正常。两年前选择了普通干扰素治疗，治疗3个月、6个月时复查HCV RNA，均未见转阴，患者坚持治疗至一年，病毒仍为阳性。宣告治疗失败，停止治疗。患者2：男性，48岁，也是10年前输血感染的丙肝，治疗前检查：肝功能120IU/L，HCV RNA 6×10*7拷贝/毫升，基因分型为基因1型，血常规白细胞、血红蛋白均、甲状腺功能均正常。由于经济条件比较好，为了追求最佳的治疗效果，患者选择了派罗欣治疗，治疗3个月时复查HCV RNA即已转阴，但患者仍然坚持完成了一年的治疗，治疗结束后随访半年病毒仍为阴性。,问题1,聚乙二醇干扰素与普通干扰素之间有何不同？ 聚乙二醇干扰素的血药浓度较之普通干扰素更稳定 聚乙二醇干扰素一周注射一次，使用更方便，用药依从性更好 聚乙二醇干扰素临床疗效更高 以上全是,聚乙二醇干扰素与普通干扰素的对比,慢性丙肝治疗的进展普通干扰素时代,1986,1989,1.Davis et al. NEJM 1989；2.DiBisceglie et al. NEJM 1989; 3. Saracco G, et al. Hepatology. 1993; 18(6): 1300-5; 4. Brillanti S, et al. 1994; 107(3): 812-7; 5. http:/consensus.nih.gov/1997/1997HepatitisC105html.htm.,1993,SVR<20%,1994,SVR<40%,1991,1997,罗氏首个普通干扰素产品上市,普通干扰素首次治疗非甲非乙型肝炎，并验证有效1,2,FDA批准罗扰素用于临床治疗慢性丙肝,普通干扰素48周疗程的疗效优于24周3,普通干扰素+利巴韦林方案有更好的疗效4,NIH提出普通干扰素治疗慢性丙肝的标准方案5,普通干扰素的缺陷,Perry C, Jarvis B. Drugs 2001; 61: 2263; Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 556,时间,血清 IFN 水平 (U/mL),1周,高剂量用药,血药浓度波动明显，无法持续发挥作用,普通干扰素用于丙肝治疗的局限,普通干扰素单药治疗慢性丙肝的SVR率基本不超过20%普通干扰素+利巴韦林联合治疗慢性丙肝的SVR率基本不超过40%临床亟待一种更为高效的慢性丙肝治疗方案，从而提高临床总体SVR率,慢性丙肝治疗的进展派罗欣时代,1.Fried MW et al. N Engl J Med. 2002; 347(13): 975-82；2. http:/consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116main.htm; 3.Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004; 140(5): 346-55；4.Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2005; 43(2): 250-7; 5.Swain et al, EASL 2007,2002,2004,2007,2005,至今,罗氏派罗欣全球上市,III期临床派罗欣疗效全面优于普通干扰素1,获得国际多中心临床试验最高总体SVR率664,制定慢性丙肝标准治疗方案3,派罗欣是治疗慢性丙肝的标准用药,证实派罗欣治疗获得SVR即为“治愈”5,NIH推荐派罗欣+利巴韦林作为丙肝治疗的金标准2,G1: SVR约4050%,G2/3: SVR约80%,派罗欣分子的创新设计,修饰 减少抗体,阻止蛋白降解,降低给药频率,延长半衰期,第二代PEG干扰素 大分子支链 PEG干扰素(40KD),更好的药代动力学 整个疗程派罗欣的血浆水平保持稳定,1. Algranati N, et al. 49th AASLD 1999；2. Modi M, et al. 50th AASLD 2000,小时,5,10,15,20,25,30,24,48,72,96,120,144,168,平均浓度 (ng/mL),派罗欣 180 mg qw,首次给药后1,到达稳态时2,治疗59周时，达到稳态浓度后，派罗欣在血清中无累积,0,0,更好的病毒动力学 派罗欣持续抑制病毒水平，不发生反弹,HCV RNA 水平相对于基线值的平均改变 (log10),治疗天数,Reesink H, et al. 41st EASL 2006; Abstract 737,慢性丙肝治疗的里程碑 聚乙二醇干扰素实现了最高的总体SVR率66%,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998:1485-1492. 2. Lindsay K et al. Hepatology. 2001:395-403. 3.徐道振, 等. 中华传染病杂志. 2004; 22: 221. 4. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002; 347(13): 975-82. 5. Manns MP, et al. Lancet. 2001; 358(9286): 958-65. 6. Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2005; 43(2): 250-7.,SVR率(%),13,44,66,0,10,20,30,40,50,60,70,普通干扰素 1998年1,普通干扰素 + 利巴韦林 2002年4,派罗欣® +利巴韦林 2005年6,派罗欣® 2004年3,41,25,PEG-IFN-2b (12KD) 2001年2,PEG-IFN-2b (12KD) +利巴韦林20015,54,单药治疗方案,联合治疗方案,Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.,2002年 The New England Journal of Medicine,派罗欣+利巴韦林：唯一对所有基因型和病毒载量的疗效均优于普通干扰素+利巴韦林的治疗方案,Fried研究结果： 对所有基因型和病毒载量的疗效均优于普通干扰素+利巴韦林的治疗方案,Fried研究结果： 对所有基因型和病毒载量的疗效均优于普通干扰素+利巴韦林的治疗方案,Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.,基因1型,基因2/3型,SVR (%),43%,56%,33%,41%,65%,81%,58%,74%,0,20,40,60,80,100,拷贝/mL,拷贝/mL,拷贝/mL,拷贝/mL,普通干扰素 3 MIU + 1000/1200 mg 利巴韦林 (n = 428) 派罗欣 180 g + 1000/1200 mg 利巴韦林 (n = 437),2 x 106,>2 x 106,2 x 106,>2 x 106,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,43,30,68,79,82,29,SVR (%),Manns研究： 聚乙二醇干扰素-2b(12KD)仅在低病毒载量患者中的SVR率优于普通干扰素,普通干扰素 + 利巴韦林 PEG-IFN -2b (12KD) 1.5 g/kg + 利巴韦林,Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.,n = 92,n = 247,n = 96,n = 345,n = 351,n = 256,2x106拷贝/mL,>2 x 106 拷贝/mL,基因1型,基因2/3型,小结,聚乙二醇干扰素以其优越的药代动力学实现了干扰素的血药浓度的稳定，突破了普通干扰素的局限 与普通干扰素相比，聚乙二醇干扰素- 2a优势更明显，SVR更高,聚乙二醇干扰素-2a和聚乙二醇干扰素-2b的对比 大分子与小分子的差异,病例2,患者男性，45岁，5年前由于手术输血感染丙肝，2年前开始接受抗病毒治疗，由于家庭经济条件比较好，医生为其选用了聚乙二醇干扰素-2a联合利巴韦林的治疗方案，两个月后病毒即转阴，经一年的治疗，停药后继续随访半年，病毒仍为阴性，最终实现了SVR。,问题2：,从药代动力学及病毒动力学角度，为什么医生为其选择了聚乙二醇干扰素-2a？ 聚乙二醇干扰素-2a的血药浓度更稳定，依从性更高 派罗欣无需根据体重调节剂量，使用更方便 聚乙二醇干扰素-2a的半衰期更长，用药间期也能保持很好的病毒抑制 以上都是,派罗欣®: 疗效源于设计,派罗欣可以在用药间期维持足够一周的血药浓度稳定1,2,无论是多中心的国际临床研究还是临床实践均获得最高的 SVR 应答率,1. Algranati N, et al. 49th AASLD 1999 2. Modi M, et al. 50th AASLD 2000 3. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250,更人性化的药物剂型 和更简单的剂量策略,独有的聚乙二醇化: 大分子, 支链 40KD PEG分子 稳定的酰胺键结合方式,释放大分子的力量,第二代PEG干扰素 大分子支链 PEG干扰素(40KD),第一代PEG干扰素 小分子线性PEG干扰素（12KD）,两种聚乙二醇干扰素的差异,1. Bailon P, et al. Bioconjugate Chem 2001; 12: 195 2. Kozlowski A, et al. BioDrugs 2001; 15: 419 3. Wang Y-S, et al. Biochemistry 2000; 39: 10634 4. Youngster S, et al. Curr Pharm Des 2002; 8: 2139 5. Grace M, et al. J Interferon Cytokine Res 2001; 21: 1103,派罗欣®: 大分子支链PEG分子以稳定的结合方式进行结合,大分子 PEG (40KD) 支链, 非线性 稳定的酰胺键结合方式 与干扰素受体的结合得以良好的保留 增加了血清半衰期 分布容积小,40KD 支链PEG分子,IFN-2a,large exclusion volume,药代动力学的差异,PEG-Intron. PDR ®. 56th ed. 2002. 2. Reddy KR Ann Pharmacother. 2000;34:915-923. 3. Hoffmann-La Roche. 派罗欣® Monograph.4. INTRON® A. PDR ®. 56th ed. 2002.,1200,10 000,400,800,0,0,24,48,72,96,120,144,168,20 000,30 000,小时,平均浓度 (pg/mL),派罗欣®,首剂后浓度1,稳态浓度2,只有派罗欣®的浓度才能在用药间期维持一周的稳定浓度,1. Algranati N, et al. 49th AASLD 1999 2. Modi M, et al. 50th AASLD 2000 3. Adapted from Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 556,