药物制剂技术于广华32模块三无菌制剂专题二输液剂的制剂技术ppt课件

1,模块三 无菌制剂,2,模块三 无菌制剂,专题一 注射剂制剂技术,专题二 输液剂制剂技术,专题三 注射用无菌粉末,专题四 眼用液体制剂技术,3,教学目标 掌握输液的种类、质量要求；掌握输液剂的生产工艺流程。 学会输液容器的处理；学会输液的配制、滤过、灌封、灭菌检漏与包装；能找出产品不合格的原因。学会输液中可见异物与微粒检查。 知道输液生产、使用过程中，容易出现的问题及解决方法。,专题二 输液剂制剂技术,4,例1 5%、10%葡萄糖注射液(Glucose Injection) 处方：注射用葡萄糖 50g 100g1%盐 酸 适量注射用水加至 1000 ml 制法：葡萄糖加煮沸的注射用水，使成50%60%浓溶液，加盐酸调pH值至3.84.0，加浓溶液量的0.1%（g/ml）活性炭，混匀，煮沸约15分钟，趁热滤过脱炭。滤液加注射用水稀释至全量，测定pH值及含量合格后，反复滤至澄明，灌装封口，115、30分钟热压灭菌。,专题二 输液剂制剂技术,【典型制剂】,5,例2 右旋糖酐注射液(dextran injection) 处方：右旋糖酐(中分子) 60g 氯化钠 9g 注射用水 加至 1000ml 制法：注射用水适量加热至沸，加入右旋糖酐，浓度为12%15%，搅拌使溶，加入1.5%活性炭，微沸12小时，加压滤过脱炭，加注射用水稀成6%的溶液，加入氯化钠搅拌使溶，冷却至室温，测定含量和pH值，pH控制在4.44.9；加活性炭0.5%，搅拌，加热至7080，滤过，至药液澄明后灌装，112、30分钟灭菌。,专题二 输液剂制剂技术,【典型制剂】,6,例3 静脉注射脂肪乳 处方：大豆油 150g 大豆磷脂 12g 甘油 25g 注射用水 1000ml 制法：适量注射用水，加热至55，加磷脂搅拌分散。甘油用注射用水溶解，0.2µm微孔滤膜滤过后加入。大豆油0.2µm微孔滤膜滤过后加入，搅拌均匀。初乳液用40µm微孔滤膜滤过，高压乳匀机两次乳化。搅拌下加水至足量，调pH值。经10µm滤膜滤过、充N2、灌封。旋转高压灭菌器121，F0为20min灭菌。,专题二 输液剂制剂技术,【典型制剂】,410下贮存，不可冰冻,【问题研讨】 输液剂的主要类型有那些？如何保证其质量安全？上述典型制剂的制备中需注意那些问题？,7,专题二 输液剂制剂技术,输液,分类,电解质输液 营养输液 胶体输液 含药输液,供静脉滴注用的大体积（除另有规定外，一般不小于100ml）注射液,如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。 糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等。如葡萄糖注射液。果糖、木醇糖等对糖尿病患者也能使用，不致引起血糖升高。 多糖类、明胶类、高分子聚合物类等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、PVP、碳氟代血浆等。 药物的输液，如替硝唑等输液。,一、输液剂概述,8,与注射剂基本一致，对无菌、无热原及可见异物更应特别注意。 在保证疗效和稳定的基础上，力求接近血液pH 渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象任何异常。 有些输液要求不能有引起过敏反应的异性蛋白及降压物质，不损害肝、肾等。 输液中不得添加任何抑菌剂，贮存中质量稳定。,专题二 输液剂制剂技术,一、输液剂概述,输液的质量要求,9,专题二 输液剂制剂技术,二、输液的制备,参见 附录 一 （三）,10,专题二 输液剂制剂技术,玻璃输液瓶 质量要求 常用规格 100、250、500ml处理 新瓶水洗和碱洗旧瓶不得使用,硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明； 光滑无条纹；无气泡、无毛口 ；瓶口圆整光滑,二、输液的制备,（一）输液容器的处理,11,专题二 输液剂制剂技术,二、输液的制备,12,专题二 输液剂制剂技术,二、输液的制备,一般有直接水洗、酸洗、碱洗等，最后用微孔滤膜过滤的注射用水洗净。,13,专题二 输液剂制剂技术,质量要求 处理：常水冲洗，再用注射用水洗,无毒质轻、机械强度高耐热、耐水、耐腐蚀化学稳定性强可热压灭菌,专题二 输液剂制剂技术,专题二 输液剂制剂技术,二、输液的制备,塑料瓶,14,专题二 输液剂制剂技术,塑料袋 质量要求 处理：纯化水荡洗23次，灌入约150 ml纯化水，塞紧袋口，热压灭菌（0.5 kg/cm2）30 min，临用前将袋内水倒掉，滤过的注射用水荡洗23次，甩干后备用。,无毒、质轻、耐压、不易破损 耐热性差、透湿、透气，影响药液稳定,二、输液的制备,内层为聚乙烯，中层为聚酰胺，外层为聚丙烯。不需加通气管，减少污染。,15,GXGF30/24塑料瓶大输液洗灌封生产线,专题二 输液剂制剂技术,二、输液的制备,超声波洗瓶机,16,17,专题二 输液剂制剂技术,质量要求种类：硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等处理：稀酸、碱洗，水洗，注射用水煮沸30min，置新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。,富于弹性及柔软性、耐溶不污染药液 化学稳定性强、可热压灭菌 无毒、无溶血性,二、输液的制备,3橡胶塞,18,多用浓配法,采用新鲜无热原的注射用水； 清洗配制用容器、滤过装置及输送管道； 用完后立即清洗干净，定时灭菌,专题二 输液剂制剂技术,通常加入0.01%0.5%的针用活性炭，吸附热原、杂质和色素，并可作助滤剂。分次吸附较一次吸附好。,（二） 输液的配制,二、输液的制备,19,加压三级滤过装置,板框式过滤器 （或砂滤棒）,垂熔玻璃滤器,微孔滤膜（孔径 0.65µm或0.8µm）,预滤或初滤,精滤,精滤,专题二 输液剂制剂技术,二、输液的制备,（三）输液的滤过,与安瓿剂基本相同 一般用陶瓷滤棒、玻璃滤棒、板框式压滤机、微孔钛滤棒或滤片、预滤膜预滤。 预滤时，滤棒先吸咐一层活性炭，并反复回滤到滤液澄明合格。 滤过过程不随便中断，以免冲动滤层。,20,洁净度B级下局部A级,药液灌注,塞橡胶塞,轧铝盖,旋转式灌封机、 自动翻塞机、 自动落盖轧口机,专题二 输液剂制剂技术,专题二 输液剂制剂技术,（四）输液的灌封,21,22,23,灌装生产线：适用于20-500ml玻璃瓶或塑料瓶上瓶、洗瓶、烘干灭菌,专题二 输液剂制剂技术,二、输液的制备,塑料瓶大输液洗灌封生产线,24,（五）输液的灭菌 配制到灭菌不超过4h 输液瓶装输液：115、68.6kPa 30min。 塑料袋装输液：109、45min,专题二 输液剂制剂技术,专题二 输液剂制剂技术,灭菌应逐渐升温，一般预热2030分钟，如果骤然升温，能引起输液瓶爆作。灭菌后，放出锅内蒸汽，待锅内压力与大气相等后，才缓慢(约15分钟)打开灭菌锅门，绝对不能带压操作。,灭菌条件：大容器F0值大于8分钟，常用12分钟。,25,（六）输液的包装,ZP-400ST型软袋（塑瓶）大输液包装机,输液贴包装机,输液瓶包装机,专题二 输液剂制剂技术,26,1.可见异物与微粒检查； 2.热原与无菌检查； 3.含量测定； 4.pH检查； 5.渗透压检查。,专题二 输液剂制剂技术,三、输液的质量检查,27,三、输液的质量检查 1可见异物与微粒检查 松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品挑出 100ml以上静脉滴注用注射液：可见异物符合规定后，再进行不溶性微粒检查。,专题二 输液剂制剂技术,微粒可以直接或间接地刺激血管内壁，造成静脉炎。,除另有规定外，每1ml中含10m以上的微粒不得超过20粒，含25m以上的微粒不得过2粒。,28,1可见异物与微粒检查 2热原及无菌检查 3酸碱度、含量测定及渗透压检查,三、输液的质量检查,专题二 输液剂制剂技术,全自动立式灯检机,灯检仪,29,染菌 热原反应 可见异物与不溶性微粒的问题原因原辅料质量问题橡胶塞与输液容器质量问题工艺操作中的问题医院输液操作以及静脉滴注装置的问题,专题二 输液剂制剂技术,四、输液中容易出现的问题及解决方法,注射液中微粒：碳黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、粘土、玻璃屑、细菌、真菌、真菌芽胞和结晶体等。,30,解决办法严格控制原辅料的质量；提高橡胶塞及输液容器质量；合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施；使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8 m孔径的薄膜）； 尽量减少生产过程中微生物污染，严格灭菌，严密包装。,专题二 输液剂制剂技术,三、输液的质量检查,课外查阅研究资料,31,1查阅资料，分析5%葡萄糖注射液、氯化钠注射液在生产中易发生的问题。 2查阅资料，分析右旋糖酐注射液在生产中易发生的问题。 3.分析静脉脂肪乳注射液中各成份的作用。,专题二 输液剂制剂技术,【问题解决】,32,例1 5%葡萄糖注射液 处方：注射用葡萄糖 50g 1%盐 酸 适量注射用水加至 1000 m1 制法：葡萄糖加沸注射用水，成50%60%浓溶液，加盐酸调pH至3.84.0，加浓溶液量的0.1%（g/ml）活性炭，混匀，煮沸约15min，趁热滤过脱炭。滤液加注射用水稀释至全量，测定pH值及含量合格后，滤至澄明灌封，11530min热压灭菌。,专题二 输液剂制剂技术,【问题解决】,33,原料用针用葡萄糖，用前检查包装，防止污染。 葡萄糖原料杂质。浓配法，加盐酸中和胶粒上的电荷，加热煮沸使原料中糊精水解，蛋白质凝聚，活性炭吸附滤过除去。 颜色变黄和pH下降。葡萄糖在酸性中，脱水形成5-羟甲基呋喃甲醛，分解为乙酰丙酸和蚁酸，形成有色的5-羟甲基呋喃甲醛聚合物。所以灭菌后pH下降。 如产生云雾状或絮状沉淀，不得使用。,专题二 输液剂制剂技术,【问题解决】,例1 5%葡萄糖注射液,提示：,调节溶液pH在3.84.0。CP规定3.25.5 ，严格控制灭菌温度与时间，灭菌后立即降温。,34,例2 氯化钠注射液 处方：氯化钠 0.9 活性炭 适量注射用水 100ml 制法：氯化钠加注射用水配成 20%30%浓溶液，加针用活性炭，煮沸2030分钟，过滤，滤液加注射用水至100ml，测pH，必要时用0,1mol/LNaOH或稀盐酸调至pH5.56.5，精滤，灌封， 11530min热压灭菌。,专题二 输液剂制剂技术,【问题解决】,35,玻璃表面硅酸盐在氯化钠溶液侵蚀下脱落、水解成不溶性偏硅酸沉淀，产生微粒。 CP规定本品pH4.57.0，中间品控制pH5.56.5。 用稀盐酸洗瓶，除去玻璃表面硅酸盐。,专题二 输液剂制剂技术,【问题解决】,例2 氯化钠注射液,提示：,36,例3 右旋糖酐注射液(dextran injection) 处方：右旋糖酐(中分子) 60g 氯化钠 9g 注射用水 加至 1000ml 制法 ：注射用水加热至沸，加右旋糖酐，浓度12%15%，搅拌使溶，加1.5%活性炭，微沸12h，滤过脱炭，注射用水稀释成6%溶液，加氯化钠，搅拌使溶，冷至室温，取样测定含量和pH，pH在4.44.9；加活性炭0.5%，搅拌，加热至7080，滤过，至药液澄明灌装，11230min灭菌。,专题二 输液剂制剂技术,【问题解决】,37,右旋糖酐经蔗糖发酵后生成的葡萄糖聚合物 ，易有热原，故活性炭用量较大。 本品黏度高，需在较高温度下滤过。本品灭菌一次，分子量下降30005000，受热时间不能过长，以免产品变黄。 贮存中易析出片状结晶，主要与贮存温度和分子量有关。,专题二 输液剂制剂技术,【问题解决】,例3 右旋糖酐注射液,提示：,38,处方：精制大豆油 150g 精制大豆磷脂 15g 注射用甘油 25g 注射用水 加至1000ml,