2011年IPF指南

1,特发性肺纤维化诊断和治疗 指南（2011年）,2,概述,1969年Liebow等首次提出了一组原因不明的弥漫性间质性肺疾病(ILD)的概念，ILD是以肺泡壁病变为主，累及肺泡周围组织及其相邻支持结构的一组疾病群，病因近200种。 由于多数ILD病变不仅局限于肺间质，常伴有肺实质受累如肺泡炎、肺泡腔内蛋白渗出等改变，故也称为弥漫性肺实质疾病(DPLD)，因此ILD与DPLD所含的概念相同，是所有弥漫性间质性肺病的总称。,3,已知原因的DPLD，如药物所致，胶原血管疾病,特发性间质性肺炎（IIP),肉芽肿所致DPLD，如结节病/外源性过敏性肺泡炎,其他类型的DPLD，如肺泡蛋白质沉积症,特发性肺纤维化(IPF),除IPF以外的IIP,呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD）,隐原性机化性肺炎(COP),脱屑型间质性肺炎(DIP),急性间质性肺炎(AIP),非特异性间质性肺炎(NSIP),淋巴细胞间质性肺炎(LIP),弥漫性实质性肺疾病,4,IIP的病理和临床分类,2002年美国胸科学会 (ATS)和欧洲呼吸学会 (ERS) 共同制定的·ATSERS分类，按发生率多少排序,5,2011年IPF指南制定,美国胸科学会（ATS） 欧洲呼吸学会（ERS） 日本呼吸学会（JRS） 拉丁美洲胸科学会（ALAT） 回顾了2010年5月前有关IPF的文献，共同制定了第一部以循 证为基础的IPF诊断和治疗指南（简称2011指南），于2011 年3月正式颁布。,6,主要内容,IPF定义临床表现流行病学危险因素 UIP型的定义,诊断路径和诊断标准 治疗 关于IPF的自然病程和疾病过程监控 未来的研究方向,7,一、2011年IPF的定义,其病因不明，主要发生于老年人。 IPF是一种局限于肺部的慢性进行性纤维化性间质性肺炎的一种特殊形式。 其组织病理学和/或影像学表现为普通型间质性肺炎(UIP)。 AE-IPF的组织学为UIP+DAD,新指南特别强调了UIP的 影像学特点,8,与2000年IPF的定义比较,关于IPF的定义：新指南特别强调了UIP的影像学特点。 2011指南在IPF的定义中保留组织病理学表现为UIP型的内容，但首次将放射学表现为UIP型写入IPF的定义，强调识别高分辨率CT（HRCT）的UIP型表现的重要性。,9,二、临床表现,所有表现为原因不明的慢性劳力性呼吸困难，并且伴有咳嗽、双肺底爆裂音和杵状指的成年患者均应考虑IPF的可能性。 其发病率随年龄增长而增加，典型症状一般在60-70岁出现，低于50岁的IPF患者罕见。 男性明显多于女性，多数患者有吸烟史。,10,三、流行病学,IPF 发病率呈现明显增长的趋势。 IPF发病率估计增长率为每年11%。此增加与人口老龄化或轻症患者确诊率增加无关。据最新资料估计，美国总人口中,IPF 患病率为( 14.0 42.7) /10 万,IPF 发病率为( 6.8 16.3) /10 万 IPF发病率难以确定与地理、国家、文化或种族等多种因素的影响有关。,11,高危因素,吸烟,微生物 因素,环境 暴露,胃食管 反流,遗传 因素,新指南提出多数IPF患者因缺乏胃-食道返流症状而易被忽略,12,四、高危因素,（1）吸烟：吸烟危险性及家族性与散发的IPF发病明显相关特别是每年吸烟超过20包。 （2）环境暴露：IPF与多种环境暴露有关，如暴露金属粉尘（铜锌合金、铅、钢）、木尘（松树）、务农、石工、抛光、护发剂，接触家畜、植物、动物、粉尘等。 （3）微生物因素：虽然目前不能确定微生物感染与IPF发病的关系，但有研究提示感染，尤其是慢性病毒感染，包括EB病毒、肝炎病毒、巨细胞病毒、人类疱疹病毒等可能与IPF 发病有关。,13,四、高危因素,（4）胃食管反流：多数IPF患者有异常的胃食管反流，异常的胃食管反流导致反复微吸入是IPF高危因素之一。 （5）遗传因素：家族性IPF为常染色体显性遗传，占所有IPF患者比例<5%。家族性IPF可能存在易感基因。以目前的认识，2011指南并不推荐在临床评价中对家族性肺纤维化或IPF患者进行遗传学的相关检测。,14,五、UIP型的定义,2011指南对UIP型HRCT和组织病理学定义提出详细分级诊断标准，强调根据HRCT的UIP型特点可作为独立的IPF诊断手段。 2011指南将IPF的HRCT表现具体分为典型UIP型、可能UIP型和不符合UIP型三种，对其进行了详细的描述及界定，提出HRCT具体的分级诊断标准 2011指南明确指出对怀疑IPF患者胸片意义不大,HRCT criteria for UIP pattern,16,典型UIP型的HRCT,分布特征为基底部和外周 表现为网状影，通常伴有牵拉性支气管和细支气管扩张 蜂窝样改变常见并且是确定诊断的关键 磨玻璃影虽然常见但范围少于网状影。2011指南指出蜂窝样改变是HRCT确定UIP型诊断的关键。数项研究证实，HRCT诊断UIP阳性预计值90%100%。这些研究虽然仅包括有外科肺活检诊断的IPF患者，有选择性偏倚的影响，但证实了与外科肺活检诊断的UIP型比较，HRCT对UIP型的诊断高度准确。,17,UIP型和可能UIP型,18,网状阴影()、 蜂窝样改变()，牵引性支气管和细支气管扩张 (),斑片状磨玻璃影(),HRCT典型分布: 范围-从肺尖到基底部病灶增加,19,网状阴影()、 蜂窝样改变()，牵引性支气管和细支气管扩张(), 斑片状磨玻璃影(),HRCT典型表现,20,HRCT典型表现,HRCT诊断UIP准确性可达到90-100%，具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检,21,非UIP型HRCT表现,当HRCT表现为以下7条之中任一条 1.中上肺叶分布为主 2.支气管血管周围分布为主 3.过多磨玻璃样改变 4.弥漫性微结节 5.多发囊性病变（但远离蜂窝区） 6.气体陷闭 7.支气管肺段实变 应注意提示其他疾病的可能性，如非特异性间质性肺炎（NSIP）、亚急性过敏性肺泡炎等。HRCT为非UIP型患者，外科肺活检组织病理仍然可能为UIP型。,22,UIP型组织病理学特征（表2）,23,UIP的组织病理鉴别诊断,在病理鉴别诊断方面主要考虑由其他临床疾病引起UIP，如结缔组织病、慢性过敏性肺泡炎、尘肺（特别是石棉肺）等。 对有些肺活检标本仅有肺纤维化而不符合以上其他的UIP标准，2011指南建议可用不能分类的肺纤维化术语描述。对这样的肺活检标本，无诊断其他疾病的组织病理特征，但有合适的临床背景和HRCT支持，经多学科讨论，可符合IPF诊断 。,24,25,六、 2011指南IPF的诊断标准,除外其他已知原因的ILD( 如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织病、药物肺毒性损害) ; HRCT 表现为UIP 型患者不需要外科肺活检 ; HRCT表现不典型者（可能、疑似诊断者）接受外科肺活检：,26,关于诊断的主要观点,新指南首次提出根据UIP的HRCT特点可作为独立的IPF诊断手段。 许多研究证实HRCT诊断UIP准确性可达到90%-100%，因此新指南提出具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检，从而废除了2000 ATS/ERS 共识中提出的主要和次要诊断标准。,27,2011指南IPF诊断标准的变化,1. 2011指南强调识别、结合恰当的临床背景诊断IPF的重要性。通过详细病史询问和临床检查（包括血清学检查）排除识别已知原因的ILD后，患者的HRCT表现为典型UIP型，可诊断IPF。2.与2000年IPF共识提出的临床诊断标准不同的是，2011指南中IPF的诊断不再需要经支气管镜肺活检或支气管肺泡灌洗细胞分析。少数不典型的患者行TBLB和BAL检查的目的主要是排除其他疾病，对UIP的诊断帮助不大。3.由于IPF 患者肺功能检测也可能是正常, 2011指南诊断标准并没有列入肺功能；,28,注意事项,4.值得注意的是, HRCT 和病理组织学的UIP 型对 IPF 诊断的特异性并不是100% 。 5.对可疑IPF 患者的外科肺活检应多叶、段的取材,提高组织病理诊断的准确性。 6.年轻的患者，尤其是女性，结缔组织病相关的临床和血清学阳性表现会随着病情发展逐渐显现，而在起病初可能尚未出现，这些患者（50岁以下）应高度怀疑结缔组织病 7.即便患者缺乏相关临床表现，也应常规进行结缔组织病血清学检查，并且应该在随访过程中经常复查，一旦发现异常则应更改诊断。,29,2011指南注意事项,2011指南强调由富有ILD 诊断经验的肺病学专家、放射学专家、病理学专家之间多学科讨论（MDD) 在IPF 诊 断中的重要性, 特别是在HRCT和病理组织学型不一致的病例, MDD 将进一步增加正确诊断IPF 的可能性。,30,IPF的诊断路径示意图,临床怀疑IPF患者,胸部HRCT,是否是已知病因的ILD,UIP型,可能UIP型或不符合UIP型,外科肺活检,多学科讨论（MDD）,IFP或不是IFP,IFP,不是IFP,不是,UIP型、可能UIP型、疑似UIP型，不能分类的纤维化,不是UIP,是,31,七、关于IPF的自然病程,IPF是一种致死性疾病 有些回顾性研究提示IPF从诊断到死亡的中位生存期2-3年。 新指南强调其自然病程变异很大，且无法预测。IPF患者可能合并隐匿的或明显的合并症，包括：肺高压、胃食道反流、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖和肺气肿。这些情况对IPF患者的影响尚不清楚。,稳定,大多数患者自然病程表现为数年内缓慢逐步可预见的肺功能下降，部分患者病程相当稳定；,疾病进展,少数患者快速进行性 发展,急性加重,有些患者病程中出现反复的急性加重,七、关于IPF的自然病程,三种形式,33,关于IPF的自然病程-疾病进展,疾病进展：但2011指南指出，进行性 呼吸 困难、与基线时绝对值相 比FVC 下降10%、DLCO下 降15%、 HRCT肺纤维化表 现增加、急性加 重的出现、死 亡原因为呼吸衰竭 而无其他原 因解释等均可考虑为疾病进展,34,关于IPF的自然病程-急性加重,急性加重的诊断标准： 一月内发生无法解释的呼吸困难加重； 低氧血症加重或气体交换功能严重受损； 新出现的肺泡浸润影； 无法用感染、肺栓塞、气胸或心脏衰竭解释。 AE-IPF可以出现在病程的任何时间，偶然也可能是IPF的首发表现。 有报道胸部手术和BAL可导致急性加重。,35,关于IPF-急性加重的解释,大约每年有5-10%的患者发生急性加重。 加重可能继发于肺炎、肺栓塞、气胸、或心脏衰竭。 只有当无法确定导致急性呼吸衰竭的原因时，才能考虑AE-IPF的诊断。 目前尚不清楚AE-IPE是否IPF患者病程中固有病理生理过程。 用基因表达的方法检测，未能提示IPF急性加重患者存在感染的病因。,36,关于IPF的自然病程-死亡率,关于死亡率： 死亡率随年龄增加。 死亡率高于某些癌症。 最常见的死亡原因是肺部疾病的进展 (60% )，其他原因包括：冠状动脉疾病，肺栓塞和肺癌。,37,八、关于IPF的疾病分期及预后,疾病分期主要根据休息时肺功能和或影像学异常的程度进行划分。 方法有多种： 1.分为“轻、中、重度”； 2.分为 “早期”、“进展期或终末期”。,38,关于IPF的分期及预后,IPF预后差，诊断后中位生存期23年。其自然病程及结局个体差异较大。 有些特定指标与死亡率的增加有关，包括： 诊断时的基线呼吸困难水平， DLCO<40%预计值，DLCO下降15%（与基线时绝对值相比） FVC下降10%（与基线时绝对值相比）， 6分钟步行试验的氧饱和度88%， HRCT蜂窝肺的程度， 存在肺动脉高压，（平均肺动脉压超过25 mmHg死亡风险增加，可能存在IPF-PH表型的患者）、合并肺气肿（可能存在此种表型） HRCT肺纤维化增加。,39,九、治疗,2011指南对IPF的循证治疗做出强弱推荐或不推荐建议（表4） 除肺移植外，没有证据证实那一种药物能够有效地治疗IPF，有少数研究提示某些药物对IPF患者可能有益。 2011指南对这些药物均有详尽介绍，对充分知情同意、有强烈药物治疗意愿的典型IPF患者，建议最好从弱不推荐使用药物中选择（表4） 针对每一具体IPF患者应积极地选择合适的支持及姑息治疗，通过氧疗、肺康复治疗等改善患者生活质量。 需要关注IPF急性加重、胃食管反流、睡眠呼吸障碍、肺动脉高压、冠心病等常见并发症的评价和处理。,