肺间质疾病的诊治及进展

肺间质疾病的诊治及进展,交大一院呼吸科 陈明伟,概 念,弥漫性肺间质性疾病（ILD）是以弥漫性肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散（DLCO）功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床病理实体的总称。,病变不仅累及肺泡壁也可以波及细支气管领域，由于细支气管领域和肺泡壁纤维化使肺的顺应性降低导致肺容量的减少和限制性的通气障碍，细支气管的炎变以及肺小血管的闭塞引起血流比例失调的弥散能力的降低，最终发生低氧血症及呼吸衰竭。,临床特点,活动后呼吸困难 胸片呈现双肺弥漫性阴影 肺功能：限制性通气功能障碍弥散功能减低肺泡动脉血氧分压差P(A-a)O2增大 组织学：纤维化、炎性改变，肉芽肿、血管病变,病因及分类,原因明确的肺间质性疾病有：无机尘肺、矽肺、石棉肺、铝尘肺、煤尘肺、慢性铍肺、硬质合金尘肺、有机粉尘、外源性过敏性肺泡炎、药物、药物性肺炎、毒物、百草枯肺、放射线、放射线肺炎、微生物感染、播散性肺结核、真菌肺为、病毒性肺炎、卡氏肺囊虫病、肺水肿、癌性淋巴管炎。,原因未明的肺间质性疾病有：特发性肺纤维化症（又名隐原性致纤维肺泡炎、特发性间质性肺炎）、结节病、肺嗜酸细胞肉芽肿病、胶原性肺病有Goodpasture综合症、物发性含铁血黄素沉着症、Wegener肉芽肿、Churg-strass综合症、血管性免疫母细胞性淋巴瘤病、硬化结节症、神经纤维瘤、肺静脉闭塞症、强直性脊柱炎、淀粉样变、慢性嗜酸细胞性肺炎、肺淋巴管肌瘤症、闭塞性细支气管淡并机化肺炎、肺泡蛋白症、组织细胞病X（HX）、ARDS等。,按间质性肺炎疾病的病理生理学发展以及临床发病进展特点分为：,1、尘肺（矽肺、石棉肺等） 2、肉芽肿性间质性肺病（结节病、慢性铍肺、过敏性肺泡炎、肺嗜酸细胞肉芽肿、闭塞性细支气管炎并机化肺炎等）。 3、弥漫性致纤维化间质性肺病,从临床角度按病因分类：,特发性肺纤维化 胶原血管/结缔组织病和肺-肾综合征 肉芽肿性疾病 吸入性疾病 遗传性疾病 特殊病因,原因未明类ILD占所有慢性ILD病例的2/3。美国估计每年约有510人/10万人口的患病率，一年约有10000以上患者住院。其中以特发性肺纤维化、结节病和胶原血管疾病肺部表现为最常见。组织细胞增多症X、肺肾综合征和肺血管炎、特发性含铁血黄素沉着症等其次。国内对各类间质病的患病率尚无确切的调查。,学术资源,10,发病机制,病因尚未完全明确。 细胞因子介导的细胞间的相互作用对肺泡炎和纤维化有重要作用。 发病： 肺泡炎开始 纤维化终结,学术资源,11,肺泡上皮损伤血液蛋白成分漏出 肺泡炎 血管内皮损伤炎症细胞肺内聚集 释放炎性介质 免疫效应细胞成纤维细胞活化、增殖肺组织纤维化 产生胶原 细胞外基质,间质性肺病的临床表现,一、症状进行性呼吸困难： 咳嗽 干咳 胸痛 其它：发热、乏力、食欲不振、消瘦关节疼痛、咯血,学术资源,13,二、体征： 呼吸急促 发绀 杵状指 双肺底吸气相Velcro罗音,间质性肺病的诊断技术及其评价,胸部X线检查,早期无异常发现（有作者认为可达5%)）或呈磨玻璃样。 双肺弥漫性细结节样或网状结节样，间质纹理增多。 严重者呈网状或如蜂窝状改变。,ILD为弥漫性阴影，系指两肺广泛分布的异常阴影。基本可分为播散性结节影、斑状影、多发环形影、异常线状影等。现将上述四类异常阴影主要疾病列表供参考。,ILD的四类异常阴影 播散型结节影 多发性环型影 异常线状影 斑状影 过敏性肺泡炎 特发性致纤维 间质性肺水肿 Wegener肉芽肿 特发性致纤维 化肺泡炎 肺嗜酸性肉芽肿 肺泡炎 癌性淋巴管炎 肺泡蛋白症 胶原病性肺病 胶原病性肺病 尘肺 过敏性肺泡炎 药物性肺病 药物性肺病 肺结节病 BOOP 尘 肺 过敏性肺泡炎 肺泡蛋白症 尘肺 肺结节病 肺淋巴管肌瘤 弥漫性泛细支 肺结节病 肺嗜酸性肉芽肿 气管炎 间质性肺水肿 病毒性肺炎 ARDS ARDS,卡氏肺囊虫病 真菌性肺感染 闭塞性肺感染 并机化肺炎（BOOP） Good pasture综合症 淀粉样变,(二)CT检查：CT检查较X线检查的密度分辨率高10至20倍。无常规X线胸片前后结构重叠的缺点，对肺内小病灶、隐蔽部位或一些早期病变的发现有高敏感性、特异性和准确性，同时对一些细微结构也能清楚显示。,(三)高分辨薄层扫描(HRCT) 高分辨CT采用薄层扫描、小视野重建等方法，大大的提高了图像的空间分辨率。作为常规CT检查的补充，对显示正常或异常的细微结构和病灶的细节较常规CT有明显优势。 HRCT对肺间质疾病的诊断有重要价值。,弥漫性肺疾病常常是多种病变性质共存，穿刺取材在明显的肺纤维化区域，对诊断的意义不大。在肺内有结节或毛玻璃样渗出的区域取材，对诊断帮助较大。,(四)CT引导下的经皮肺穿刺活检：,肺功能检查,ILD最为显著的肺功能变化是通气功能的异常和气体交换功能的降低。 通气功能是以限制性通气障碍为主，肺活量减少，残气量随病情进展而减少，随之肺总容量也减少。 气体交换功能障碍在ILD的早期可出现，如弥散功能（DLCO）早期即有降低表现。,肺功能检查能否判断激素或免疫抑制剂治疗ILD的疗效，现尚有不同的看法，认为仅以肺功能的变化评价其疗效是不够的。唯一能判定短期疗效的指标为呼吸频率及PaO2的改善而其它肺功能检查帮助不大。,支气管肺泡灌洗技术（BALF）,灌洗液中细胞种类变化在ILD有诊断意义。 用标记T细胞亚群或T细胞、细胞的活化程度解释LD的活动性预后，但目前尚无定论。,肺活检及病理学诊断,通过经皮肺活检、经支气管肺活检、胸腔镜肺活检或开胸肺活检进行病理学诊断，是ILD诊断的重要方法之一。ILD病理组织学可呈肺泡炎、血管炎、肉芽肿、组织细胞或类淋巴细胞增殖。UIP被认为是IPF主要病理改变，由于炎 症、纤维化、蜂窝样损害和正常区域和病变分布的不均一性，故对标本取材的代表性、技术性很强。,间质性肺病的治疗 及其评价,糖皮质激素和免疫抑制剂,目前IPF的治疗仍以糖皮质激素和免疫抑制剂药物为主。激素能够抑制炎症及免疫过程，对肺泡炎为主要病变的IPF患者可能有效，但在广泛间质纤维化期则失去作用。专家们在分析了现有的临床资料后达成以下共识：现有的治疗措施对IPF患者肺功能及生存期的改善作用有限或无作用。当今用于治疗IPF的药物大多存在有严重的副作用。目前对IPF尚无有效的治疗方法。因此，IPF的治疗仍然是临床医师面临的一个严峻的课题。,秋水仙碱,被认为是治疗肺纤化的有效药物之一，但副作用较大。在大鼠肺纤化模型中，秋水仙碱可使多种酶的改变回到正常水平，包括胶原酶、赖氨酸氧化酶和肺氨酸羟化酶，从而使胶原合成趋于正常，胶原和胶原的比例也接近正常。秋水仙碱的剂量为0.6g/d，耐受性良好，可长期服用。,细胞因子抑制剂,白介素-1(IL-1)抑制单核巨噬细胞是IL-1的主要产生细胞，在肺纤维化的发病过程中，IL-1既可介导肺泡炎期的损伤，又可促进间质损伤修复乃至过度修复引起间质纤维化。在小鼠肺纤维化模型中，TNF-抗体几乎完全阻断了羟脯氨酸的增加，防止了光镜下所见的弥漫性肺泡损伤。重组的人的可溶性TNF-受体也有一定疗效，甚至对已形成的纤维化也能改善。,转化生长因子-(TGF-)抑制剂在多种纤维增生性疾病中，TGF-表现出共同的促纤维化作用。肺脏是富含TGF-的器官之一，并且TGF-产生的部位和肺中异常细胞外间质的沉积部位一致。在动物模型的研究中，也取得了相似的结果。,抗氧化剂,在肺纤维化中，毒性氧产物生成增多。博莱霉素所致的肺损伤机制包括了毒性氧产物的作用，高氧可加重博莱霉素所致的肺纤维化，并进一步损伤肺上皮细胞，延缓修复。谷胱甘肽是细胞内重要的抗氧化剂，,N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine)是一种还原剂，IPF患者口服、静脉注射N-乙酰半胱氨酸能使支气管肺泡灌洗液和ELF中谷胱甘肽明显增高。新近报道IPF患者雾化吸入谷胱甘肽可暂时提高它在BAF中的含量，同时减少AM释放的超氧阴离子。,抗粘附分子抗体,肺中的白细胞通过分泌致纤维化因子而参与了肺纤维化的发生和发展，而巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞及中性粒细胞的趋化和活化受许多表面蛋白质如粘附分子的调节。 CD11/CD18家族作为白细胞整合素参与了许多免疫炎症反应，它们在肺纤维化的发病机制中可能有重要作用。,抗CD11单克隆抗体治疗小鼠肺纤维化，发现胶原沉积减轻，纤维性肺泡炎和淋巴细胞浸润及血小板微栓塞也明显减轻， 机制可能是通过改变白细胞的移行或活化状态而减轻细胞介导的炎症反应，减少胶原的过多产生。 在正常小鼠，抗CD11抗体也能减少间质淋巴细胞数量及胶原含量，提示这是治疗肺纤维化的一条新途径。,其他,-干扰素(IFN-)被认为是一种抗纤维的细胞因子，它能够减少成纤维细胞的胶原合成，延缓伤口愈合。在体外实验中可明显抑制肺纤维化患者的LFb的增殖和胶原合成。研究表明IFN-降低型胶原mRNA水平，与胶原合成减少是平行的。在大鼠肺纤维化模型中，IFN-可明显抑制纤维化的进展。,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是近年来研究较多的一类药物，培养的LFb中加入Captopril后增殖率降低，并且在成纤维细胞生长因子刺激生长的LFb中更加显著，但同是ACEI的Lisinopril却无此作用，因此推测Captopril的抗纤维化作用是因为它有一个巯基。,肺移植是肺纤维化终末期的患者的治疗方法之一，近年来免疫抑制剂的研究进展为器官移植创造了条件。,学术资源,38,特发性肺(间质) 纤维化诊断和治疗指南,呼吸病学分会,学术资源,39,概念,特发性肺纤维化( IPF) 是指原因不明并以普通型间质性肺炎(UIP) 为特征性病理改变的一种慢性炎症性间质性肺疾病，主要表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化。,学术资源,40,临床表现,中年多见，男女21，儿童罕见。 起病隐袭，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。 少有肺外器官受累，可出现全身症状，如疲倦、关节痛及体重下降等，发热少见。 50 %左右出现杵状指(趾) ，多数患者双肺下部可闻及velcro啰音。 晚期出现发绀，偶可发生肺动脉高压、肺心病和右心功能不全等。,学术资源,41,二、X 线胸片(高千伏摄片) 1. 常表现为网状或网状结节影伴肺容积减小。随着病情进展，可出现直径多在315mm 大小的多发性囊状透光影(蜂窝肺) 。 2. 病变分布：多为双侧弥漫性，相对对称，单侧分布少见。病变多分布于基底部、周边部或胸膜下区。 3. 少数出现症状时，胸片可无异常改变。,学术资源,42,三、高分辨CT(HRCT) 1. 有助于评估肺周边部、膈肌部、纵隔和支气管- 血管束周围的异常改变，对IPF 的诊断有重要价值。 2. 可见次小叶细微结构改变，如线状、网状、磨玻璃状阴影。 3. 病变多见于中下肺野周边部，表现为网状和蜂窝肺，亦可见新月型影、胸膜下线状影和极少量磨玻璃影。严重区域有牵引性支气管和细支气管扩张，或胸膜下蜂窝肺样改变。,学术资源,43,四、肺功能检查 1. 典型改变为限制性通气功能障碍，表现为肺总量( TLC) 、功能残气量(FRC) 和残气量(RV) 下降。一秒钟用力呼气容积/ 用力肺活量(FEV1/ FVC) 正常或增加。 2. 一氧化碳弥散(DLCO) 降低，即在通气功能和肺容积正常时,DLCO 也可降低。 3. 通气/ 血流比例失调，PaO2 、PaCO2 下降,肺泡- 动脉血氧分压差 P(A - a) O2 增大。,