液体制剂LiquidPreparation

1,2018年9月17日星期一,Chapter2 液体制剂 Liquid Preparation,2,2018年9月17日星期一,第一节 概述,概念,药物分散在适宜介质中制成的液体形态的制剂（内服、外用）,3,2018年9月17日星期一,一、特点和质量要求,（一）特点,优点, 分散度大，吸收快，药效发挥较迅速 给药途径多 易分剂量，服用方便（婴幼儿、老年患者） 减少药物刺激性 有利于提高药物生物利用度,缺点, 介质影响易引起药物降解，药效降低甚至失效 体积较大，携带、运输、贮存不方便 易霉变（防腐剂） 分散粒子比表面积很大，易产生物理稳定性问题,4,2018年9月17日星期一,（二）质量要求,均相：澄明 非均相：粒子小、均匀，浓度准确 口服：外观良好，口感适宜 外用：无刺激性 一定的防腐能力，保存、使用不霉变 包装容器：方便用药,5,2018年9月17日星期一,二、分类,（一） 按分散系统分类,1、均相液体制剂（低、高分子溶液剂） 2、非均相液体制剂,（二）按给药途径分类,1. 内服液体制剂 2. 外用液体制剂,6,2018年9月17日星期一,（一） 按分散系统分类,1. 均相液体制剂,药物以分子状态均匀分散的澄明溶液（热力学稳定体系）溶质分散相溶剂分散介质,7,2018年9月17日星期一,（1）低分子溶液剂（溶液剂）,低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂，分散微粒小于1nm,8,2018年9月17日星期一,（2）高分子溶液剂,9,2018年9月17日星期一,2.非均相液体制剂,多相分散体系 固体或液体药物以分子聚集体（1100nm）、微粒（>500nm）、小液滴（>100nm）分散在分散介质中（不稳定体系）,（1）溶胶剂 （2）乳剂 （3）混悬剂,10,2018年9月17日星期一,（1）溶胶剂（collosol, sol）,疏水胶体溶液-（hydrophobic colloid）-药物以胶粒形态（分子聚集体）分散在介质中所形成的微粒多相分散体系，分散微粒1-100nm,11,2018年9月17日星期一,（2）乳剂,不溶性液体药物以小液滴分散在介质所形成的多相分散体系 液滴：0.1100m 重要应用,12,2018年9月17日星期一,（3）混悬剂,难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的多相分散体系 微粒：0.510m（0.1m-50m）,13,2018年9月17日星期一,不同分散体系中微粒大小及其特征,14,2018年9月17日星期一,（二）按给药途径分类,1. 内服液体制剂 滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、混悬剂、合剂等,15,2018年9月17日星期一,2. 外用液体制剂（1）皮肤：洗剂、擦剂等（2）五官科：滴鼻剂、洗（滴）眼剂、含漱剂、滴耳剂等（3）直肠、阴道、尿道：灌肠剂、灌洗剂等,16,2018年9月17日星期一,第二节 液体制剂的溶剂和附加剂,一、常用溶剂,选择条件, 较好的溶解性、分散性, 化学性质稳定，不与药物或附加剂反应, 不影响药效和含量测定, 毒性小、无刺激性、无不适的嗅味,17,2018年9月17日星期一,18,2018年9月17日星期一,极性溶剂,水(water),最常用（无药理作用） 含杂质较多（蒸馏水、精制水） 溶解范围广 （无机盐、极性有机物、糖、蛋白质、酸、色素） （生物碱盐类、苷类、糖类、树胶、粘液质、鞣质等） 能与乙醇、甘油、丙二醇等任意比例混合 可增加难溶性药物的溶解度 药物：易水解、氧化；制剂易霉变，不宜长期贮存,19,2018年9月17日星期一,甘油（丙三醇，1，2，3-丙三醇，glycerin）,无色澄明高沸点粘稠性液体，有吸湿性 无臭，味甜（蔗糖甜度0.6倍） 毒性小，内服、外用 与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合 对酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大 内服：甘油>12%，甜味、防止鞣质析出 外用：甘油常作粘膜、皮肤用药物溶剂（碘甘油、硼酸甘油、软膏剂等 无水甘油：皮肤脱水、刺激，10%甘油无刺激性 30%以上：防腐,20,2018年9月17日星期一,二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide, DMSO）,无色澄明油状粘性液体，大蒜臭味 强吸湿性，吸收水分可超本身重量70% 与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意混合 2.16%水溶液与血浆等渗 冰点很低，浓度60%冰点-80，较好防冻作用 溶解范围广“万能溶剂” 对皮肤、粘膜的穿透力很强，外用制剂渗透促进剂 对皮肤有轻度刺激性,21,2018年9月17日星期一,半极性溶剂,乙醇（alcohol）,95%(v/v) 溶解范围广（生物碱、甙类、挥发油、树脂、色素等） 与水、甘油、丙二醇等任意比例混合 20%乙醇防腐；40%乙醇延缓水解 有生理活性，易挥发，易燃烧，成本高 制剂密闭贮存 乙醇与水混合，产生热效应使体积缩小 20配置,22,2018年9月17日星期一,丙二醇（propylene glycol）,无色透明粘稠液体，无嗅，味微甜，有引湿性 性质与甘油相同，粘度、毒性、刺激性较甘油小 溶解性能好：磺胺类药、局部麻醉药、维生素A、维生素D、性激素、氯霉素及很多挥发油 与水、甘油、乙醇混溶，溶解于乙醚、氯仿 不能与脂肪油混溶 延缓某些药物的水解，增加稳定性。 注射剂溶媒速效、延效作用 药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂,23,2018年9月17日星期一,聚乙二醇 （polyethylene glycol, PEG）,通式: H(OCH2CH2)nOH, n4 N<1000为液体：PEG-200，300，400，600中等粘度无色微臭的液体，略有吸湿性 化学性质稳定，不易水解破坏，强亲水性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，增加药物溶解度,24,2018年9月17日星期一,非极性溶剂,脂肪油 （fatty oils）,常用：花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油、橄榄油 溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油、芳香族药物 多外用：滴鼻剂、洗剂、擦剂等 也可作为内服制剂溶剂维生素A、D溶液剂,25,2018年9月17日星期一,液体石蜡（liquid paraffin）,液态饱和烃的混合物，无色无嗅无味的粘性液体 轻质密度0.828-0.860 g/cm3，多外用 重质密度0.860-0.890 g/cm3，软膏剂 化学性质稳定，但长期受热、光照会氧化，产生不快嗅味 肠管中不分解、不吸收润肠通便,26,2018年9月17日星期一,乙酸乙酯（acetic ether）,无色油状，微臭 相对密度（20）0.897-0.906 g/cm3 挥发、可燃, 空气中易氧化、变色，需加入抗氧剂 溶解挥发油、甾体药物、其他油溶性药物,27,2018年9月17日星期一,三、液体制剂常用附加剂,（一）增溶剂 （二）助溶剂 （三）潜溶剂 （四）防腐剂 （五）矫味剂 （六）着色剂 ,28,2018年9月17日星期一,（一）增溶剂（solubilizer）,增溶（solubilization）：某些难溶性药物在表面活性剂作用下，在溶剂中增加溶解度并形成澄清溶液的过程 增溶剂(solubilizer)：具增溶能力的表面活性剂 增溶质(solubilizate):被增溶的物质 以水为溶剂的药物，增溶剂最适HLB15-18 增溶量:1g增溶剂能增溶药物的克数,29,2018年9月17日星期一,液体制剂制备过程，有些药物即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，可加入增溶剂增加药物溶解度 煤酚（邻、间、对甲苯酚混合物）:水中溶解度3%，肥皂溶液能增加到50%“煤酚皂” 许多药物油溶性维生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较高浓度的澄明溶液,30,2018年9月17日星期一,（二）助溶剂（hydrotropy agent）,难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中溶解度的过程。 加入的第三种物质为低分子化合物（而非胶体物质或非离子表面活性剂）助溶剂,31,2018年9月17日星期一,1. 助溶机理,1） 形成可溶性分子络合物 2） 形成复盐 3） 形成分子缔合物,molecular complex,32,2018年9月17日星期一,（1） 形成可溶性分子络合物,【实例】碘在水中的溶解度1：295010%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液碘化钾为助溶剂复方碘溶液（药典）利用碘化钾与碘形成分子络合物而增加碘在水中的溶解度。I2+KIKI3=K+I3-,33,2018年9月17日星期一,（2） 形成复盐,【实例】茶碱水溶解度1：120，乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1：5,34,2018年9月17日星期一,（3） 形成分子缔合物,【实例】咖啡因溶解度1：50，苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度1：1.20,35,2018年9月17日星期一,2. 常用助溶剂,有机酸及钠盐： 苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等 酰胺类化合物： 乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等,Urethane,36,2018年9月17日星期一,（三）潜（共）溶剂（cosolvent）,为增加难溶药物溶解度，常应用混合溶剂 当各溶剂达某一比例，药物溶解度与在各单纯溶剂中溶解度相比，出现极大值潜溶(cosolvency)，溶剂称为潜溶剂 与水形成潜溶剂： 乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。 甲硝唑：水溶解度10%(W/V)，采用水-乙醇，溶解度提高5倍 苯巴比妥：90%乙醇最大溶解度,37,2018年9月17日星期一,苯巴比妥不同浓度乙醇中溶解度,38,2018年9月17日星期一,潜溶机理,溶剂间氢键缔合，改变原溶剂介电常数（乙醇-水、丙二醇-水组成的潜溶剂均降低水的介电常数），增加非解离药物溶解度,39,2018年9月17日星期一,（四）防腐剂（preservation）, 对羟基苯甲酸酯类 苯甲酸及其盐 山梨酸及其盐 苯扎溴胺 醋酸氯己定 其它,40,2018年9月17日星期一, 对羟基苯甲酸酯类（parabens）,尼泊金类 甲酯、乙酯、丙酯、丁酯 一类优良防腐剂，无毒、无味、无嗅、不挥发、化学性质稳定 酸、中性溶液有效 酸性溶液作用最强，弱碱性溶液作用减弱酚羟基解离 对霉菌和酵母菌作用强，对细菌作用较弱 内服液体制剂广泛应用,41,2018年9月17日星期一,抑菌作用随碳原子数增加而增强，水中溶解度依次减小 联合应用产生协同作用，防腐效果更好 乙、丙酯（1：1）、乙、丁酯（4：1）合用最多，浓度均为0.01%-0.25% 遇铁变色，弱碱、强酸易水解 丁酯较甲酯易被塑料吸附,42,2018年9月17日星期一, 苯甲酸及其盐类,对霉菌、细菌均有抑制作用，内服、外用 苯甲酸溶解度：水0.29%(20)，乙醇43%(20) 通常配成20%醇溶液备用。常用浓度为0.03-0.1% 防腐：靠未解离分子，离子无作用 溶液pH值影响防腐力 苯甲酸pKa=4.2，故溶液pH4以下抑菌效果好 pH值超过5解离度增大，防腐能力降低 用量应增加至不少于0.5%,43,2018年9月17日星期一,苯甲酸钠水溶解度55%，乙醇微溶（1：80） 常用量0.1%-0.25% 抑菌机理及pH值对抑菌作用的影响同苯甲酸 苯甲酸防霉作用较尼泊金弱，抗发酵能力较尼泊金强 苯甲酸0.25%、尼泊金0.05-0.1%联合应用对防止发霉、发酵最为理想，适用于中药液体制剂,44,2018年9月17日星期一, 山梨酸及其盐类,白色、乳白色针晶或结晶性粉末，微弱特异臭 熔点134.5 光热稳定，但长期露置空气，易氧化变色 微溶于水（约0.125%，30） 溶于乙醇（12.9%，20），甘油（0.31%），丙二醇（5.5%） 对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸低 常用浓度为0.05-0.3%，最低抑菌浓度800-1200g/ml,