依托考昔的治疗骨关节炎的临床疗效与安全性评价

依托考昔治疗骨关节炎的 临床疗效与安全性评价,1,EMEA United Kingdom* 4/02 Sweden 9/02 Bahrain/Kuwait/UAE 11/02 Ireland 11/02 Finland 2/03 Cyprus 3/03 Norway 4/03 Denmark 5/03 Netherlands 5/03 Qatar 6/03 Gibraltar 8/03 Malta 8/03 Iceland 9/03 Luxembourg 12/03 Saudi Arabia 1/04 Belgium 1/04 Italy* 3/04 Portugal 4/04 Israel 9/04 Germany* 9/04 Estonia 9/04 Greece 1/05 Jordan 1/05 Spain* 1/05 Slovakia 1/05 Romania 8/05 Lithuania 8/05 Latvia 9/05 Oman 1/06 Morocco 1/06 Libya 3/06 South Africa 10/07 Hungary 01/08,依托考昔（安康信在全球73个国家上市）,Latin AmericaMexico* 1/02 Peru 3/02 Brazil 4/02 Ecuador 7/02 Costa Rica 7/02 Bahamas 8/02 Barbados 8/02 Bermuda 8/02 El Salvador 9/02 Honduras 10/02 Nicaragua 10/02 Curacao 12/02 Aruba 3/03 Panama 3/03 Cayman Islands 3/03 Argentina 4/03 Guatemala 6/03 Dominican Rep 9/03 Uruguay 11/03 Trinidad 2/04 Jamaica 3/04 Colombia 08/07,Asia PacificSingapore 10/02 New Zealand 11/02 Philippines 2/03 Hong Kong 8/03 Malaysia 10/03 Thailand 11/03 Indonesia 9/05 Taiwan 1/07 China 04/08,2,适应症,其他国家已经获得的适应症：,骨关节炎（OA） 慢性腰背痛 类风湿关节炎 (RA) 急性痛风性关节炎 原发性痛经的急性疼痛 强直性脊柱炎 急性痛风性关节炎,目前中国已经获得的适应症：,急性痛风性关节炎 骨关节炎,3,选择性COX-2抑制剂-依托考昔,源自 Friesen RW. Bioorg Med Chem Lett. 1998;8:27772782; Penning TD. J Med Chem. 1997;40:13471365; Riendeau D. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:558566.,Cl,SO2CH3,CH3,N,N,活性成分：5-氯-6-甲基-3-(4-甲基磺酰苯基)-2,3-联吡啶。,依托考昔独特的化学结构,口服24分钟起效1小时达血药浓度高峰生物利用度近100%半衰期约为22小时,依托考昔药动力学与高效性,依托考昔 浓度， ng/mL,时间，小时,0,12,24,36,48,0,500,1500,2000,60 毫克 120 毫克 (n=12),t1/2 = 半衰期 *为确保健康的单次口服剂量 源自 Agrawal NGB, et al. J Clin Pharmacol. 2003;43:268276.,1000,5,试验筛选,源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.,骨关节炎 依托考昔 30 mg vs 塞来昔布 (3期临床研究): 研究设计,依托考昔 30 mg ，每日一次,塞来昔布 200 mg ，每日一次,第1部分,12 周,14 周,第2部分,安慰剂,安慰剂,Slide II.6,a325 mg/day. ARA=美国风湿协会; COX=环氧化酶. 源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.,骨关节炎 依托考昔30 mg vs 塞来昔布(3期临床研究): 患者特征,研究 1 研究 2 依托考昔 30 mg 塞来昔布200 mg 安慰剂 依托考昔30 mg 塞来昔布 200 mg 安慰剂(n=231) (n=241) (n=127) (n=244) (n=247) (n=117),女性% 66.2 69.7 65.4 69.7 61.9 65.0 平均年龄 62.1 62.5 62.8 61.9 62.2 60.9 种族, %亚洲 0.4 0.4 0.8 1.2 0.8 0.9 黑种人 6.5 10.8 10.2 7.4 5.7 7.7 西班牙人 1.7 2.1 3.1 3.7 4.0 3.4 白种人 90.9 86.3 85.0 87.3 88.7 86.3其他 0.4 0.4 0.8 0.4 0.8 1.7 研究前用药, %对乙酰氨基酚 11.7 19.5 19.7 12.7 13.4 12.8NSAID/COX-2抑制剂 88.3 80.5 80.3 87.3 86.6 87.2ARA 分级, %I级 18.2 18.7 16.5 20.1 21.9 18.8II级 56.7 60.2 63.0 51.6 52.6 58.1III级 25.1 21.2 20.5 28.3 25.5 23.1 合并低剂量阿司匹林, % 26.8 25.7 30.7 32.4 29.6 34.2 主要累及关节, %膝关节 80.1 80.1 81.9 74.6 77.7 83.8髋关节 19.9 19.9 18.1 25.4 22.3 16.2,Slide II.7,a 0-100mmVAS（0=无痛至100=极痛）疼痛评分自基线的变化(最小二乘法） LS=最小二乘法; SE=标准差; NS=没有显著差异. 源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.,骨关节炎 依托考昔30 mg vs 塞来昔布(3期临床研究): WOMAC 疼痛评分a,LS Mean Change ±SE, mm,S,随机后周数,30,20,10,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,时间- 加权平均数 12周,研究 1,依托考昔有效缓解疼痛,S,30,20,10,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,研究 2,随机后周数,时间- 加权平均数 26 周,P<0.001 活性药物 vs 安慰剂,P=NS 活性药物组间,P<0.001 活性药物 vs 安慰剂,P=NS 活性药物组间,时间- 加权平均数 12周,时间- 加权平均数 26 周,Slide II.8,a 0-100mmVAS（0=无困难至100=非常困难）躯体功能评分自基线的变化(最小二乘法） 源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.,骨关节炎 依托考昔30 mg vs 塞来昔布(3期临床研究): WOMAC 躯体功能评分,LS Mean Change ±SE, mm,S,30,20,10,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,依托考昔增强躯体功能,S,30,20,10,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,随机后周数,随机后周数,研究1,研究 2,P<0.001 活性药物 vs 安慰剂o,P=NS 活性药物组间,P<0.001 活性药物 vs 安慰剂,P=NS 活性药物组间,时间- 加权平均数 12周,时间- 加权平均数 26周,时间- 加权平均数 12周,时间- 加权平均数 26周,Slide II.9,a 0-100mmVAS（0=非常好至100=非常差）病人对疾病状态的总体评价评分自基线的变化(最小二乘法） 源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.,骨关节炎 依托考昔30 mg vs 塞来昔布(3期临床研究): 患者对疾病状况的总体评价,LS Mean Change ±SE, mm,S,40,R,2,4,8,12,16,26,依托考昔改善疾病状况,S,40,R,2,4,8,12,16,26,加重,缓解,随机后周数,随机后周数,30,20,10,0,5,15,25,35,30,20,10,0,5,15,25,35,研究1,研究 2,P<0.001 活性药物 vs 安慰剂,P=NS 活性药物组间,P<0.001 活性药物 vs 安慰剂,P=NS 活性药物组间,时间- 加权平均数 12周,时间- 加权平均数 26周,时间- 加权平均数 26周,时间- 加权平均数 12周,Slide II.10,研究前 NSAID 洗脱,源自 Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725736.,骨关节炎 依托考昔对比双氯芬酸 (期) 研究设计,依托考昔60mg, qd(n=256),双氯芬酸50mg,tid (n=260),R,4,2,6,治疗周数,S,*第1和2天早晨服药后约4小时；*对6周也进行评价 源自Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725736.,主要终点 WOMAC 疼痛分标度 次级终点 WOMAC 僵硬分标度 WOMAC 生理功能分标度 早期评价的探索性终点a PGARTb 在平坦表面行走的疼痛WOMAC,骨关节炎 依托考昔对比双氯芬酸 (期) 研究终点,疼痛程度相对于基线 的平均变化， mm,2,4,6,S,较多 疼痛,较少 疼痛,R,NSAID 洗脱期,随机选择后周数,40,30,20,10,0,