医药中间体和药物合成工艺

1,复习,1.医药的定义 2.中药的主要类别及主要活性成分（生物碱、有机酸等） 3.常用的中药提取方法（化学处理、浸取等）,2,医药中间体：一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。 基本化工原料-中间体-原料药-制剂（成药） 医药中间体为医药的主要活性成分，大致等同于半成品，属于多段工艺中间的，经过一定工艺处理的粗产物，也就是还属于工业材料，不是最终产品。 从市场概念来说就是这种东西还不适用于零售包装，同时也没有获得上市许可，不能用于终端用途，只能在企业之间作为原材料收买。,§8.2 医药中间体和药物合成工艺,【临床治疗】 镇痛、解热:该药对钝痛的作用，优于对锐痛的作用。故该药可缓解轻度或中度的钝疼痛，如头痛、牙痛、 神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒、流感等退热。 消炎、抗风湿:治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降. 关节炎:除风湿性关节炎外， 本品也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗创造条件。 抗血栓:本品对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成， 临床可用于预防暂时性脑缺血发作等。 皮肤粘膜淋巴结综合症(川崎病) ：减少炎症反应和预防血管内血栓的形成预防消化道肿瘤：长期规律的使用此药可以大大降低胃肠道肿瘤的发生率。,3,4,任务项目：制备阿司匹林,1.性能介绍,又名乙酰水杨酸，英文名AspirinEnteric-MicroencapsulatedCapsules 。,5,2.原料及 合成方法选择,如何实现阿司匹林的纯化，纯化过程中所用的原理是什么？,6,3.合成工艺的确定,作用？,作用？,作用？,作用？,作用？,7,贮槽,酰化锅,离心机,加料器,加热器,气流干燥器,鼓风机,旋风分离器,8,训练：氯霉素的生产,1.概述,最早发现于1947年，是人类认识的第一个含硝基的天然化合物。,熔点149153，微溶于水，易溶于甲醇、乙醇等有机溶剂。,9,2.合成路线及其选择（了解）,N-【-（羟基甲基）-羟基-对硝基苯乙基】-2，2-二氯乙酰胺,10,a.原料的结构为苯丙基,b.原料的结构为苯乙基结构,（1）可能合成路线,侧链上引入一个碳原子后，引入其它官能团；,11,c.原料基本结构为苯甲基结构,侧链上引入两个碳原子后，化学反应引入其它官能团；,d.原料的基本结构为苯环,侧链上引入三个碳原子后，引入其它官能团。,12,（2）对硝基苯乙酮法,中国目前生产氯霉素采用的路线。,以乙苯为原料，经硝化、氧化、溴化、氨解、还原、二氯乙酰化等反应制备氯霉素。,13,a.原理,14,15,生产工艺,对硝基乙苯的制备,乙苯,邻硝基乙苯,对硝基乙苯,间硝基乙苯,b.工艺流程,16,生产工艺,工艺,混酸的制备： 先加入92以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加入水，控制温度在4045之间。加毕，降温至35，继续加入96的硝酸，温度不超过40。加毕，冷至20。,17,生产工艺,对硝基乙苯： 先加入乙苯，在28滴加混酸，加毕，升温至4045，继续保温 1h ，使反应完全。 然后冷却至20，静置分层。用水洗去残留酸，用碱洗去酚类，最后用水洗去残留碱液。 连续减压分馏压力为5.3×103Pa以下，在塔顶馏出邻硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位体相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有6左右的间位体。,18,19,生产工艺,对硝基苯乙酮的制备,对硝基苯乙酮,对硝基乙苯,对硝基苯甲酸,20,生产工艺,工艺,1）将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%），逐渐升温至150以激发反应，在135进行反应。当反应生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。 2）根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，干燥，便得对硝基苯乙酮。,21,22,生产工艺,2 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙 酮的生产工艺原理及其过程,1）对硝基-溴代苯乙酮的制备 2）对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 3）对硝基-乙酰胺基苯乙酮的制备 4）对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的制备,23,生产工艺,1）对硝基-溴代苯乙酮的制备,原理,对硝基苯乙酮,对硝基-溴代苯乙酮,24,生产工艺,反应历程,烯醇化,25,生产工艺,工 艺,将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入少量的溴（约占全量的2%3%）。保持反应温度在2628，逐渐将其余的溴加入。溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温至3537，静置0.5h后，将澄清的反应液送至下一步成盐反应 。,26,生产工艺,2）对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,原理,对硝基-溴代苯乙酮,对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐,六次甲基四胺,对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐,27,生产工艺,工 艺,1）将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干燥的六次甲基四胺，用冰盐水冷至515，3338反应1h，然后测定反应终点。2）加入盐酸搪玻璃罐内，降温至79加入对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐 。当转变为颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。3）加入甲醇和乙醇，搅拌升温，在3234反应4h。再加入适量水搅拌冷，至-3，离心分离，得到对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐。,28,生产工艺,3）对硝基-乙酰胺基苯乙酮的制备,原理,对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐,对硝基-乙酰胺基苯乙酮,29,生产工艺,工 艺,1）加入母液，冷至03，加入对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐 ，加入乙酸酐，先慢后快地加入38%40%的乙酸钠溶液。在1822反应1h测定反应终点。 2）反应液冷至1013析出结晶，过滤，先以1%1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH 7。,30,生产工艺,4）对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮 的制备,原理,对硝基-乙酰胺基苯乙酮,对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮,31,生产工艺,工 艺,1）将甲醇加入反应罐内，升温2833，加入甲醛溶液，随后加入对硝基-乙酰胺基苯乙酮 及碳酸氢钠，测pH应为7.5。温度逐渐上升确认针状结晶全部消失，即为反应终点。 2）反应完毕，降温至05，离心、过滤，干燥得到对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮,32,生产工艺,3 氯霉素的生产工艺原理及其过程,1）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备 2）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分 3）氯霉素的制备,33,生产工艺,1）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨 基-1,3-丙二醇的制备,原理,34,生产工艺,工 艺,异丙醇铝的制备； 缩合反应，形成六元环过度态； 还原反应，把羰基还原成仲醇基； 水解，把乙酰基除去； 氨基游离 。,35,生产工艺,2）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基- 1,3-丙二醇的拆分,原理,右旋“氨基醇”,“氨基醇”消旋体,左旋“氨基醇”,36,生产工艺,工 艺,1）将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇” 加入拆分罐内，升温至5055，加入活性炭脱色，过滤。投入“氨基醇”消旋体，在压力2.1×104Pa（160mmHg）以下搅拌加热，升温至全溶（约在6065），保温蒸发水分，然后逐渐冷却降温析出，冷至35，冷却，过滤，母液变为左旋。 2）将合并洗液的母液加入拆分罐内，再次投入“氨基醇”消旋体，操作同上 。,37,生产工艺,3）氯霉素的制备,原理,右旋“氨基醇”,氯霉素,38,生产工艺,工 艺,将甲醇置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入右旋“氨基醇”，于65左右反应1h。加入活性炭脱色，过滤，在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出。冷至15过滤，洗涤、干燥，得到氯霉素成品。,39,作业：,阿司匹林是常用的化学合成药物，根据所学知识，回答下列问题 （1）阿司匹林的化学结构式； （2）工业上以水杨酸和酸酐为原料合成阿司匹林的化学反应方程式； （3）反应物料配比中，何种物质过量，过量的原因是什么？ （4）能否用酸来代替酸酐作为酰基化试剂，并说明原因？ （5）说明主要副产物的来源及分离原理。,