耐药结核化学治疗指南

耐药结核病化学治疗指南 晋城市第三人民医院 石云芳 2012-10-11耐药相关定义判断结核病患者是否耐药, 需要通过实验室 药物敏感试验证实。 耐药结核病是指结核病患者感染的结核分 枝杆菌被体外试验证实对1 种或多种抗结核 药物耐药的现象。 耐药结核病一般分为4 类。1 单耐药( monoresistance) 结核病患者感 染的结核分枝杆菌经体外证实对1 种抗结核 药物耐药。 2 多耐药( polyresistance) 结核病患者感 染的结核分枝杆菌经体外证实对1 种以上的 抗结核药物耐药, 但不包括同时耐异烟肼、 利福平。 3 耐多药( multidrug resistance, MDR) 结 核病患者感染的结核分枝杆菌经体外证实 至少同时对异烟肼、利福平耐药。4 广泛耐药( extensively drug resistance, XDR)结核病患者感染的结核分枝杆菌体外被证 实除至少同时对异烟肼、利福平耐药外, 还对任何氟喹诺酮类药物产生耐药, 以及3 种二线抗结核注射药物( 卷曲霉素、卡那霉 素和阿米卡星) 中的至少1 种耐药。抗结核药物的分组 根据药物的杀菌活性、临床疗效和安全性, 我们将抗结核药物分为一线和二线抗结核 药物。 在耐药结核病的化学治疗中, 世界卫生组织 (WHO) 在原有传统分类的基础上将抗结核 药物分为5 组, 这种分组法对耐药结核病化 学治疗方案的设计十分有用。抗结核药物的分组1 、一线口服药 异烟肼( H) 、利福平( R) 、乙胺丁醇( E) 、吡嗪酰胺( Z) 、利福喷丁( Rf t ) 、利福 布汀( Rfb) 2 、注射用药链霉素( S) 、卡那霉素( Km) 、阿米卡星( Am) 、卷曲霉素( Cm) 3 、氟喹诺酮类药氧氟沙星( Of x) 、左氧 氟沙星( Lf x) 、莫西沙星( Mfx)4 、二线口服抑菌药 乙硫异烟胺( Et o) 、丙硫异烟胺( Pt o) 、 环丝氨酸( Cs ) 、特立齐酮( T rd) 、对氨基 水杨酸( PAS) 、 对氨基水杨酸异烟肼( Pa) 、氨硫脲( Th z) 5、MDR-T B 治疗中疗效尚不确切的药 氯法齐明( Fz) 、利奈唑胺(L zd) 、阿莫西 林克拉维酸钾( Amx Clv) 、克拉霉素( Clr) 、亚胺培南( Ipm)一线口服抗结核药物 耐药结核病往往对其中1 种或多种药物耐药 。 基于一线抗结核药物在疗效和安全性方面 的优势, 我们仍然可以根据患者的既往用药 史、药敏试验结果、药物的交叉耐药性和 耐药稳定性从中选择用药。异烟肼特点： 是目前使用的常用抗结核药物, 对结核分枝 杆菌有高度选择性抗菌活性。 异烟肼对生长旺盛的结核分枝杆菌呈杀菌 作用, 对静止期结核分枝杆菌仅有抑菌作用 。 异烟肼易渗入吞噬细胞, 对细胞内外的结核 分枝杆菌均有杀菌作用,故称之为全效杀菌 药。异烟肼耐药性最不稳定, 即便在耐药情况下 仍具有一定的抗结核作用, 并可延缓或防止 结核分枝杆菌对其他抗结核药产生耐药性 在低浓度耐药情况下, 采用高剂量异烟肼( 16 20 mg / ( kg # d) ) 治疗耐多药结核 病有可能取得好的疗效, 但不能作为核心药 物使用。用法及用量一般采用口服法; 口服用药困难者, 可用注射剂肌内注射或静脉滴注 。 ( 1) 每日用药: 成人每日300 mg ( 5 8 mg/ kg ) , 儿童每日不超过300 mg( 10 15 mg/ kg ) ; ( 2) 隔日用药: 成人每次600 mg ; ( 3) 有关资料说明: ¹ 异烟肼的疗效与血中高峰浓度有关, 而与持续的 浓度关系较小, 故多采用每日1 次的顿服; º 异烟肼还具有延续性抗菌作用, 故又可用于间 歇疗法。不良反应( 1) 使用常规剂量时, 不良反应少见, 慢乙酰化代 谢者较易出现神经炎等不良反应。 ( 2) 异烟肼对肝的损害。一般认为与药品过敏或 药品中毒有关。单用异烟肼预防性治疗的患者,约 10% 20%出现一过性转氨酶升高, 大多无自觉 症状。 严重肝损害者少见。 大多数肝炎病例于用药2 个月内出现。肝损害随 着年龄增长而增加, 20 岁以下者少见。异烟肼与 利福平并用时肝毒性增加。( 3) 异烟肼的其他不良反应: 过敏反应; 内分泌障碍, 如性欲减退、痛经、男子乳房发育、甲状 腺功能障碍等; 血液系统可有粒细胞减少、嗜酸细胞增多 、高铁血红蛋白血症; 老年患者可偶见排尿困难、便秘 。注意事项 ( 1) 服用异烟肼大剂量者、老年人、慢性肝病患 者等易患神经炎, 可加用维生素B6 预防, 但应分 开服用。鉴于维生素B6 在试管内能降低异烟肼的 抗菌作用, 故常规剂量应用时无需加服维生素B6 。 ( 2) 异烟肼可加强香豆素类抗凝血药、某些抗癫 痫药、降压药、抗胆碱药、三环抗抑郁药等的作 用, 合用时需注意; 抗酸药尤其是氢氧化铝可抑制 异烟肼的吸收, 不宜同服。 ( 3) 肝功能异常、有精神病和癫痫病史及孕妇等 慎用。吡嗪酰胺( Py razinamide)作用机制 可能与吡嗪酸有关。 吡嗪酰胺渗透入吞噬细胞后可进入结核分 枝杆菌菌体内, 菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基, 转化为吡 嗪酸而发挥抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化学结构上与烟酰胺相似, 通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶, 阻止脱氢作 用, 妨碍结核分枝杆菌对氧的利用, 而影响 细菌的正常代谢, 造成细菌死亡。特点 吡嗪酰胺为烟酰胺的衍生物, 对牛结核分枝 杆菌和非结核分枝杆菌一般无抗菌作用。 对结核分枝杆菌的抑制或杀灭作用, 取决于 药物浓度和细菌敏感度。 吡嗪酰胺在体外抗结核活性很弱且受pH 影 响很大, 酸性环境( pH 5 6) 能增强其抗 菌作用。吡嗪酰胺主要是在细胞内抗菌, 在胞内的杀菌活性 可因氟喹诺酮类药物的应用而得到加强, 如果患者 仅使用过标准的初、复治化疗方案, 也就是说吡嗪 酰胺的使用总疗程大约在4 5 个月, 仍然有治疗 耐药结核病的价值。 基于大多数耐多药结核病患者伴有肺部慢性炎症, 吡嗪酰胺在炎症的酸性环境中可充分发挥作用的 原理, 推荐吡嗪酰胺在耐多药结核病的治疗中全程 使用。 结核分枝杆菌容易对吡嗪酰胺迅速产生耐药性, 单 用约6 周即可产生耐药, 与其他抗结核药并用可延 缓耐药性的产生。 吡嗪酰胺与其他抗结核药无交叉耐药。用法及用量 ( 1) 每日用药: 成人每日11 5 g ( 20 30mg/ kg) , 儿童 30 40 mg/ kg。 ( 2) 隔日用药: 成人体质量50 kg, 21 0 g。不良反应 ( 1) 吡嗪酰胺可引起转氨酶升高, 肝肿大。 长期大剂量应用时可发生中毒性肝炎,造成 严重肝细胞坏死、黄疸、血浆蛋白减少等 。 肝损害与剂量和疗程有关, 常规用量下较少 发生肝损害 老年人、酗酒和营养不良者肝损害的发生 率增加。( 2) 吡嗪酰胺的代谢产物吡嗪酸能抑制肾小 管对尿酸的排泄( 促进尿酸的重吸收) , 从 而引起高尿酸血症, 导致痛风发作, 引起关 节疼痛。 ( 3) 胃肠道反应 可有食欲不振, 恶心、呕吐。过敏反应, 偶 见发热及皮疹, 重者可出现黄疸。 个别患者可发生光敏反应: 皮肤暴露部位呈红棕色。注意事项 ( 1) 糖尿病、痛风、严重肝功能减退及孕妇 慎用; 对吡嗪酰胺过敏者禁用。 ( 2) 吡嗪酰胺毒性较强 除非必须, 通常儿童不宜应用。乙胺丁醇( Ethambutol) 作用机制 : 乙胺丁醇可渗入分枝杆菌体内干扰RNA 的 合成从而抑制细菌的繁殖和抑制 但是作用机制尚未完全阐明。特点 乙胺丁醇对结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌中的 堪萨斯和鸟分枝杆菌有抑菌作用,在pH 中性环境 中作用最强。乙胺丁醇为抑菌药,仅对生长繁殖期 的结核分枝杆菌有作用, 其对结核分枝杆菌细胞壁 的破壁作用有效地促进了其他药物 进入细菌体内的速度, 提升了胞内药物浓度, 与其 他一线抗结核药物有协同作用, 且可延缓其他药物 耐药性的产生; 对静止期细菌几乎无影响。 乙胺丁醇在试管内耐药性出现较慢, 临床应用3 4 个月可出现耐药。迄今未发现乙胺丁醇与其他 抗结核药物有交叉耐药性。用法及用量 ( 1) 每日用药: 成人每日75 11 0 g ( 15 20 mg / kg) , 儿童 每日 15 mg / kg, 可与异烟肼、利福平同时顿服。 ( 2) 隔日用药: 成人体质量50 kg , 11 25 g。不良反应 ( 1) 主要不良反应是视神经毒性, 早期表现为视力 模糊、眼球胀满感、异物感、流泪、羞明等。 严重者可出现视力减退、视野缺损、辨色力减弱, 也有引起失明, 视神经毒性与剂量呈正相 关。 ( 2) 一般口服常用量( 每日15 mg / kg) 的不良反 应较少且轻微, 除视神经损害外的其他不良反应有 过敏、瘙痒、皮疹、头痛、眩晕、关节痛、胃肠 反应、全身不适、精神反应、肝功异常和粒细胞 减少等。注意事项 ( 1) 乙胺丁醇不宜用于小儿,婴幼儿禁用。( 2) 有痛风、视神经炎、不能准确表达 症状者慎用。 ( 3) 肾功能减退时排泄减少, 可引发蓄积中 毒, 故肾功能减退者慎用。 ( 4) 治疗期间, 应注意检查, 视野、视力、 红绿鉴别力等。利福平( Rifampicin)作用机制 ： 利福平与依赖于DNA 的RNA 多聚酶的B亚 单位牢固结合, 抑制细菌RNA的合成, 防止 该酶与DNA 连接, 从而阻断RNA 转录过程 。特点 利福平为脂溶性, 故易进入细胞内杀灭其中 的敏感细菌, 对革兰阳性、阴性菌和结核分 枝杆菌等均有抗菌活性。 利福平单独用于治疗结核病时可能迅速产 生细菌耐药性, 故必须与其他抗结核药合用 。用法及用量 ( 1) 每日用药: 成人每日810 mg / kg。 体质量50 kg, 600 mg/ d。 儿童每日10 20 mg / kg。空腹顿服。 ( 2) 隔日用药: 成人每日600 mg 。不良反应 ( 1) 患者可出现转氨酶升高、黄疸和肝肿大等, 其 转氨酶多表现为一过性无症状的升高, 在治疗过程 中可自行恢复。 老年人、嗜酒、营养不良者和原有肝胆疾病患者 易发生肝脏损害。 利福平与异烟肼并用可增加肝毒性。 ( 2) 消化道不良反应 常见上腹不适、厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻 或便秘等, 轻者不影响继续用药。( 3) 精神系统障碍: 可出现头痛、嗜睡、眩晕、疲乏、肢体麻 木、视力障碍和共济失调等症状。 ( 4) 过敏反应: 如药热、皮疹、荨麻疹、嗜酸粒细胞增多 、白细胞及血小板减少、凝血酶原减少、 溶血、发绀、急性肾功能衰竭等。注意事项 ( 1) 孕妇、酒精中毒和肝功能损害者慎用。 注意利福平的肝酶诱导作用。 ( 2) 利福平用于间歇疗法时, 最高剂量不宜 超过0. 6 g。利福喷丁( Rifapent ine) 作用机理: 利福喷丁作用机制同利福平。 特点 : ( 1) 利福喷丁体内外抗菌活性强于利福平, 而且有 长效作用, 更适合在医务人员直接观察下的间歇短 程化疗。体内抗结核实验表明, 给小鼠一次灌胃利 福喷丁10 mg / kg, 其体内抗结核活性可达4 5 d, 而利福平不足1 d。以相同剂量利福喷丁每周1 次用药, 可获得利福平每周6 次用药相似的疗效。 单独使用多产生耐药性。 ( 2) 利福喷丁与利福平呈交叉耐药。 用法、用量及注意事项 600mg 或450mg 每周12 次。 顿服。 儿童口服量酌减。 注意事项 同利福平 不良反应同利福平, 但较轻微。 注意事项 同利