孕期安全用药
孕期安全用药孕期用药问题 化学合成药物的不断增加，有的已发现有致畸作用。 孕期用药的情况普遍存在。 孕期中药的应用也存在隐患。孕期用药问题 随着优生医学的发展，药物对胎儿的危害越来越受到重视。60年代初，反应停的广泛应用，导致较多畸形儿的出生，其他药物致畸也有报道。因此，人们对孕期用药产生恐惧，甚至患病需用药物进行治疗时亦不肯用药，以致病情加重，对母儿产生危害。 人们对孕期用药经历了完全不知到盲目恐慌，再到今天的理性认识阶段。 妊娠期药物FDA分级孕期药物风险 背景风险：所有妊娠都具有与药物暴露无关的出生缺陷和流产风险。 胎儿风险：药物在背景风险之上可能潜在增加胎儿发育异常的风险。影响胎儿发育的因素 生理性：遗传潜力、母亲因素、营养、应激 病理性：先天性疾病、母亲疾病、胎儿疾病、早产、产时合并症 医源性：辅助生殖、营养补充、药物、产前诊断、引产、分娩情况胎盘与药物转运 孕28周后几乎所有的药物均能通过胎盘，胎盘对药物的转运受药物理化性质影响，如分子量小、脂溶性高、血浆蛋白结合率低、非极性的药物容易通过。药物与胚胎敏感性 胚胎各器官对不同药物毒性反应也不相同，并非接受致畸因素的胚胎均出现畸形，这与胚胎对药物敏感性有关。 没有任何一种药物对胎儿是绝对安全的，只有药物对母亲的益处大于对胎儿的危险时才考虑在孕期用药。若有可能，孕早期应避免使用任何药物。孕期与畸形的关系 第1-2周是胚卵分裂增殖期，代偿力强的胚胎可以正常发育，代偿力差的胚卵死亡，发生流产。 第3-8周是器官形成时期，也是“致畸高度敏感期” （各系统的敏感性有差异）； 第9周到出生是功能发育时期，对畸形发生不敏感，神经系统和外生殖器仍敏感，引起行为或机能异常，发育迟缓。胎儿对 致畸物 的反应死亡或 正常4 5 6 7 8 9 3 4 5 6 7 8 1 2胎儿期（月） 胚胎期（周） 卵裂期中枢神经系统 下肢下肢心脏 上肢眼耳唇面部上颚牙外生殖器高敏感区 主要结构异常较低敏感期 功能或/和较小的结构异常 各器官受影响的关键时期 神经组织：受精后15-25日，但药物对于神经功能的发育影响，贯穿着在整个怀孕周期。 心脏：20-40日 眼：24-39日 肢体：24-46日 外生殖器：36-55日药物对胚胎的影响 药物本身性质 药物剂量、用药时间、用药途径 胎儿对药物的敏感性ü关键是用药时的胎龄。没有一个药物是绝对安全的，不同的阶段都不一样。常见孕妇禁用药物 氨甲蝶呤、环磷酰胺 雄激素、己烯雌酚、他莫昔芬、丹那唑 维甲酸、异维A酸 华法林、白消安、放射性碘 丙戊酸、苯妥英 卡那霉素、链霉素 四环素、镇静剂、ACEI类 他巴唑（甲亢患者早孕期用PTU、中晚期他巴唑替代PTU）禁用异维A酸 国外严格控制异维A酸。药瓶有醒目的警告语，用药登记制度。强调停药一个月以上，才能怀孕。用药时双重避孕。 在我们国家里，一些化妆品里包含这些药，长期涂抹，通过吸收，也有影响。含有异维A酸的药物：保肤灵、泰尔丝、异曲替酯、顺式维甲酸、罗可坦等。禁用异维A酸 异维A酸：适用于重度痤疮，尤其用于结节囊肿型痤疮，亦可用于毛发红糠疹等疾病，口服或外用。 任何剂量都有明确的致畸性，引起畸性和发育异常，如脑积水，小头，心脏等畸性，智力低下及学习困难等。 流产率高达50%。癫痫患者孕期用药 有癫痫的患者孕期需用药。传统的AEDs：丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠等，脐带血中浓度与母体的血药浓度相近，对胎儿均有致畸作用（属D类） 服用具有拮抗叶酸作用的AEDs孕妇，在孕前和孕早期要补充叶酸，剂量比非癫痫者高，建议4mg/d。癫痫患者孕期用药 使用AEDs应尽量采取单药治疗，将剂量调整为控制癫痫发作的最小剂量。如丙戊酸，因其致畸与剂量相关，日剂量1.0g，分3-4次/d服药为宜。 具有神经管缺陷家族史的患者，尽量避免丙戊酸和卡马西平。 先天性心脏病家族史者，应避免使用苯妥英等药物。癫痫患者孕期用药 孕前6个月尽量改用能有效控制发作、致畸性又相对小的AEDs，如拉莫三嗪。 2年内无癫痫发作，神经系统和脑电图检查正常，在孕前6个月逐渐停用AEDs。 若已妊娠，则不宜立刻停药或换药以避免癫痫发作。抗抑郁药物孕期应用 选择性5羟色胺再吸收抑制剂（SSRIs）：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林。 有报道称早孕期服用帕罗西汀，胎儿房缺和室缺的风险增加1.5-2.0倍。 因此孕妇和备孕者应避免使用帕罗西汀，早孕期使用者应加强胎儿心脏检查。抗抑郁药物孕期应用 三环类抗抑郁药（TCAs）：新生儿表现为出汗或呼吸困难，惊厥，肌张力过高，震颤等戒断样反应，致畸风险率却未见明显增高。 其他抗抑郁药：丁氨苯丙酮、度洛西汀、米氮平、奈法唑酮、文拉法辛。 服用丁氨苯丙酮者，自然流产率可能增加，但致畸率不增加。抑酸制剂的孕期应用 质子泵抑制剂（PPI），代表药物：奥美拉唑、兰索拉唑。广泛用于消化性溃疡、返流性食管炎、艾卓氏综合征。2010年的国外临床观察证实，在孕期前三个月服用，与主要的出生缺陷无相关性，可以应用。止吐药的孕期应用 国外大样本报道：胃复安、昂丹司琼等药物并未增加自然流产、胎死宫内、出生缺陷、早产、低出生体重等风险。国内179例临床观察发现昂丹司琼不增加畸形率，但尿道下裂几率轻微增加。其他5-羟色胺受体拮抗剂（多拉司琼、格拉司琼、托烷司琼等）尚缺乏孕期应用证据。降压药的孕期应用 ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）在备孕期和早孕期的致畸作用不确定，中晚期易导致胎儿肾脏血流的灌注减少，严重的有羊水过少，影响胎肺发育，孕妇应禁用。和其他的降压药相比，它的畸型率稍有增加。降压药的孕期应用 高血压病人本身畸型率就是高的，并不都是药物所导致的。 其他种类降压药如钙离子拮抗剂(例如心痛定），有引起子宫血流减少的可能。氨基水杨酸制剂的孕期应用 孕期及哺乳期使用风险较低，可用于炎症性肠病。 病变局限在远端结肠的孕期女性，可考虑灌肠或栓剂的局部治疗。 大多数氨基水杨酸制剂属于FDA中B级，奥沙拉嗪及安萨科属于C级。 柳氮磺吡啶和美沙拉嗪可分泌入乳汁，但量很少。糖皮质激素的孕期应用 泼尼松在妊娠期属于FDA的C级，适用于疾病复发的治疗。地塞米松用于早产或胎膜早破的促胎肺成熟治疗。 动物实验结果提示：糖皮质激素具有致畸作用。 妊娠前（4周）和早孕期（12周内）应用，胎儿唇腭裂风险轻微增加。糖皮质激素的孕期应用 糖皮质激素的婴儿唇腭裂风险为1.7倍，但严重畸形的风险并不高。孕早期应尽量避免使用，必要时则用最小有效剂量，而且应在最短的时间内应用。免疫抑制剂的孕期应用 硫唑嘌呤（AZA）妊娠期间应用安全性方面的结论不一致，存在争议，属于FDA的D级。 可透过胎盘，早期胎肝缺乏经AZA转化为巯嘌呤（6-MP）的酶，这可能限制了在胎儿器官发育的关键时期药物毒性暴露，因此AZA对胎儿的毒性尚不明确。免疫抑制剂的孕期应用 长期随访发现，孕期使用硫唑嘌呤并不影响孩子发育及免疫功能，但孕早期使用AZA，房室间隔缺损的发生率增加3倍，早产、低出生体重儿和小于胎龄儿更常见。免疫抑制剂的孕期应用 环孢素属于FDA的C级。 不会引起新生儿先天畸形，或很难确定妊娠风险是由药物本身还是母体疾病所致。 妊娠期使用环孢素应有一定限制，因为可能增加早产和低出生体重的风险。高血压、先兆子痫、妊娠期糖尿病等合并症的风险也相应增加。禁用甲氨蝶呤 孕期和哺乳期禁用甲氨蝶呤，用药期间应严格避孕。 MTX在组织中存留时间较长，所以停药后至少6个月再备孕。 所有抗肿瘤药物孕期都是禁用的。禁用沙利度胺 上世纪50年代上市，名为“反应停”，作为镇静催眠药曾一度取代巴比妥类药物用于妊娠止吐，但很快发现可致婴儿海豹肢畸形。对孕妇相对安全的抗生素 -内酰胺类：阿莫西林：1-1.3小时，妊娠分级B级青霉素：0.5小时，妊娠分级B级氨苄西林：1-1.3小时，妊娠分级B级头孢拉定：1小时，妊娠分级B级头孢呋辛（口服剂型）：1.2小时，妊娠分级B级头孢克洛：0.6-0.9小时，妊娠分级B级头孢曲松：6-8小时，妊娠分级B级对孕妇相对安全的抗生素头孢哌酮舒巴坦：1.7/1小时，妊娠分级B级美罗培南：约1小时，妊娠分级B级氨曲南：1.5-2小时，妊娠分级B级 大环内酯类：阿奇霉素：约36小时，妊娠分级B级（以上半衰期均针对肝肾功能正常者而言）对孕妇不安全的抗生素 亚胺培南西司他丁：C级 喹诺酮类此类药物对孕妇均不安全，对骨和软骨的亲和力较强，易引起儿童关节炎，勿应用。 氨基糖苷类（链霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、依替米星等）此类药物大都属于C-D级，对孕妇均不安全对孕妇不安全的抗生素 四环素类（四环素、多西环素、米诺环素等）对孕妇均不安全 糖肽类（万古霉素、替考拉宁等）万古霉素C级，替考拉宁未分级，但一般认为除非危及生命否则不应用 三唑类（氟康唑、伏立康唑等）C-D级，不安全。对孕妇不安全的抗生素 炎症性肠病治疗中最常见的抗生素是甲硝唑和喹诺酮类药物。 甲硝唑是一种低风险的孕期用药，但孕早期不建议使用。糖皮质激素促肺治疗 建议孕32周前PPROM（胎膜早破）采用单疗程促肺。 32-34周间PROM的孕妇，单疗程促肺的益处不肯定，但推荐使用。 孕周33周，未来一周可能分娩的孕妇，距上次促肺时间大于两周者，可再进行一疗程的促肺。 不建议两个以上疗程的促肺。宫缩抑制剂的孕期应用 宫缩抑制剂为产前糖皮质激素治疗赢得时间。 能使孕周延长2-7天，完成促肺成熟和宫内转运，但并不降低早产率。 所有宫缩抑制剂均有不同程度的副作用而不宜长期应用。常用的宫缩抑制剂包括：硫酸镁、肾上腺素能受体激动剂、吲哚美辛、硝苯地平和缩宫素拮抗剂等。宫缩抑制剂的孕期应用 使用宫缩抑制剂抑制宫缩48小时并完成糖皮质激素促胎肺成熟后，持续使用宫缩抑制剂并不会改善新生儿预后，反而会增加母体不良反应的发生几率。 宫缩抑制剂使用48小时后，不建议继续维持使用。宫缩抑制剂应用评价Ø存在不同副作用Ø多数未获FDA批准Ø缺乏理想的“一线”宫缩抑制剂Ø长期维持治疗没有额外益处Ø好处：延长妊娠时间性激素类的孕期应用 口服避孕药可使女婴生殖器男性化，孕期禁用。 孕酮在5ng/ml以下表示胚胎无活性，无保胎意义； 在5-20ng/ml之间建议观察；在20-25ng/ml之间，可以用黄体酮保胎；大于25ng/ml不用保胎。 安宫黄体酮及炔诺酮为人工合成的孕激素，有弱致畸作用，孕期禁用。 雄激素可致女婴外生殖器男性化，孕期禁用。激素类的孕期应用 达那唑、乙烯雌酚，均不宜孕妇使用。 2011年国外研究证实非甾体雌激素已烯雌酚宫内暴露以后，女婴成年时有阴道透明细胞癌发生的风险。 据报道上百例使用毓婷后怀孕的患者，未见胎儿畸形发生率增加。孕期感冒药的风险 孕期延长：如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸 致畸：如阿司匹林、苯海拉明、金刚烷胺 禁用：吲哚美辛、阿司匹林、双氯芬酸、布洛芬、可待因、右美沙芬（妊娠期前月）、金刚烷胺 慎用：氨溴索、对乙酰氨基酚、伪麻黄碱 、苯海拉明、氯苯那敏、特非那定注意一些复方制剂！孕期能否预防接种？ 大多数疫苗属于FDA的C类。 原则上，非特殊情况孕期不进行任何预防接种。 但一般情况下，孕期间注射了疫苗，不作为终止妊娠的指征。中药的孕期应用 中药应用过程中要慎重考虑，有禁忌和慎用之分。 妊娠期方药应固护胎元。 凡辛散耗气、散气、大辛大热、滑利、祛瘀、破血、峻下、有毒的药品都应慎用或禁用。中药的孕期应用 古代名医徐之才、巢元方有“胎前三禁”之说，即禁发汗、禁攻下、禁利小便。因为过汗会亡阳伤气，过下则亡阴伤血，过利小便则损伤津液。 病情需要的情况下，某些慎用药在严格掌握剂量和疗程的情况下用，“衰其大半而止”，
