干扰素病毒性乙型肝炎治疗应用
干扰素病毒性乙型肝炎治疗应用来源：中国期刊网位置：医药卫生时间：15-02-09 11:47病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多种肝炎病毒引起的常见传染病，具有传染性强、传播途径复杂、流行面广泛，发病率较高，对人体健康危害较大等特点。临床上主要表现为乏力、食欲减退、恶心、呕吐、肝肿大及肝功能损害，部分病人可有黄疸和发热。有些患者出现荨麻疹、关节痛或上呼吸道症状。目前，病毒性肝炎按肝炎病毒的类型分甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎五种。按各型病毒性肝炎的病理变化，按病变轻重以及病程经过，可分为急性、慢性和重症肝炎 3 大类。急性病毒性肝炎病人大多在 6 个月内恢复，乙型、丙型和丁型肝炎易变为慢性，少数可发展为肝硬化，极少数呈重症经过。慢性乙型、丙型肝炎与原发性肝细胞癌的发生有密切关系。1 主要用于慢性病毒性肝炎的抗病毒药物慢性病毒性肝炎目前尚缺少有效的药物治疗方法，鉴于本病的发病原理可能与病毒株的毒力、受感染肝细胞的数量和患者免疫系统的效应等因素有一定关系，故应用抗病毒药物、调整机体免疫功能及改善肝细胞功能的药物治疗，可能起一定的治疗作用。抗病毒药物中对乙型 肝炎病毒有抑制作用的药物主要有干扰素(interferon、IFN)、阿糖腺苷(Ara-A、vidarabine)、一磷酸阿糖腺苷(Ara-AAMP)、阿昔洛韦(无环鸟苷 acyclovir)、磷甲酸钠(foscarnet)、叠氮脱氧胸腺嘧啶核苷(AET)、右旋儿茶素(cyanidanol-3)、利巴韦林(三氮唑核苷、ribavirin)及干扰素诱导剂聚胞嘧啶核苷酸(简称聚肌胞，即 polyl:C)等。其中以干扰素和阿糖腺苷、干扰素和无环鸟苷联合应用，激素与重组 干扰素先后使用对消除 HBV 复制标志较为有效。2 干扰素的类别及其对肝炎病毒的作用机理干扰素(IF N)分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞所产生。分为 -IFN、-IFN 和 -IFN 三种，其中以 -干扰素作用最强。其作用机理在于阻断病毒繁殖和复制，但不能进入宿主细胞直接杀灭病毒，而是与细胞膜接触并在细胞内产生一种特殊蛋白质即抗病毒蛋白(AVP)，后者可抑制病毒 mRNA 信息的传递，从而阻止病毒在宿主细胞内繁殖。干扰素在病毒感染的细胞中还能诱导蛋白激酶及 2'5'寡腺苷合成酶(2'5'AS)的产生，然后 2'5'AS 激活一个内源性核酸内切酶降解病毒 RNA，同时蛋白激酶能灭活核糖体合成 2 所必需的酶，从而使蛋白合成减少，病毒生长受到阻抑。干扰素对 B 细胞的功能，在一定条件下起抑制或增进作用，临床应用大剂量 IFN- 治疗慢性病毒性肝炎，可使血清IgG、IgM 异常升高者得到改善或恢复，其作用亦系干扰素抑制 B 细胞的作用，使浆细胞制造免疫球蛋白抗体过多现象得到缓解所致。干扰素可以增加组织相容抗原-I(HLA-1)的表达，这些抗原对杀伤性 T 细胞识别靶细胞是十分重要。此外还证实 -干扰素有增加白细胞介素-2(IL-2)受体作用，而 IL-2 又可增加有丝分裂刺激淋巴细胞诱生 -IFN，故 IL-2 与 -IFN 在功能上有密切联系和协调作用。3 应用干扰素治疗乙型肝炎的选择条件应用干扰素治疗慢性乙型肝炎的目的是清除体内 HBV-DNA 及 HBeAg，并诱导血清中 HBeAg 转化为抗-HBe，使肝细胞核内 HBeAg 消失，肝脏组织学病变改善及 ALT 恢复正常。干扰素治疗慢性乙肝的疗效从 30%60%不等。通过近几年来应用干扰素的报道，慢性乙肝病人应用干扰素治疗时，以下情况有较好的治疗效果：治疗前血清 ALT 或 AST有反复波动或酶的活力有持续升高者; 治疗前血清 HBeAg 的 P/N 值异常而偏低(P/N5-8)或HBV-DNA 水平低(<100pg/ml)者;有明确急性发病史，病情较短者;应用干扰素剂量宜大(300 万600 万单位)，隔日皮下或肌肉注射 1 次，即 36Mu/隔日，疗程宜长，一般 612 个月为一疗程; 肝脏病理有活动必炎症病变者疗效佳;无重叠感染者(如丙型肝炎、丁型肝炎等);无 HIV 感染或免疫抑制治疗者;肝组织内含铁量低者;治疗期间血清中无干扰素和抗体产生者;女性患者疗效比男性为佳。4 干扰素的使用剂量与治疗乙型肝炎的关系根据应用 -干扰素治疗慢性乙型肝炎的报道，干扰素用量 3Mu/d×2 周，继之3Mu/qod×14 周，共治 10 例，干扰素用量为 1Mu1.5 Mu/d×16 周，共治 15 例，用量为 0.25Mu0.5Mu/d×16 周，共治 10 例，用量为 0.015Mu0.03 Mu/d×16 周，共治 8 例，均为肌肉注射，结果：3Mu 组的 10 例中有 5 例(50%)HBeAg 阴转，1Mu×5Mu 组的 15 例慢性乙肝中有 4 例(26.6%) HBeAg 阴转，而应用小剂量(<0.5Mu)干扰素的 18 例无 1 例 HBeAg 阴转。又有报道使用 1 基因工程干扰素(国产，亦称赛若金)治疗 20 例慢性乙型活动性肝炎(CAHB)患者，剂量为 4 Mu/d16 例、6 Mu/d 及2 Mu/d 各 2 例，2 个月为一疗程。结果 HBeAg 的阴转率为 55.0%(11/20)，11 例HBeAg 阴转患者中，同时抗-HBe 阳转者为 6 例(54.5%)。对照组 14 例 CAHB 患的血清HBeAg 及抗-HBe 治后均无变化。近期 Marracher 综合文献应用 2 干扰素治疗 440 例慢性乙肝的结果，治疗HBeAg、HBV-DNA 及 HBsAg 的阴性率分别为 51%66.49%、49%72%、2.5%，抗HBe 阳性率为 44%62%。治疗 36 月，肝组织学改善占 24%60%。因此，干扰素对慢性乙肝的疗效已较肯定。5 其它抗病毒药物与干扰素联合应用治疗乙型肝炎的疗效5.15.1 阿昔洛韦与干扰素联合应用阿昔洛韦与干扰素联合应用阿昔洛韦(无环鸟苷)在细胞内能转变成具有抗病毒活性的三磷酸无环鸟苷，后者具有抑制病毒 DNA 多聚酶和中止病毒 DNA 链延伸的作用。无环鸟苷对病毒 DNA 多聚酶的抑制作用，比对宿主细胞 DNA 多聚酶的抑制作用强 1030 倍，约 3000 倍的抑制病毒增殖浓度才能抵制宿主细胞的生长，故其对机体毒性有为低。阿糖腺苷对慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者清除 HBV 复制标志的效果约 20%(16/80)，无环鸟类苷对抑制血清 HBV 有效率约26.6%(4/15);而以上药物分别与干扰素联合治疗时可提高疗效。Scullard 等曾对 16 例慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者使用 IFN Ata-A 联合疗法，治后 HBeAg 转阳者 43.7%(7/16)。Man 等采用 IFN 与脱氧无环鸟苷联合治疗 18 例慢性乙肝患者，治后 HBeAg 转阴者38.9%(7/18)。5.25.2 激素与干扰素联合应用激素与干扰素联合应用激素与抗病毒药先后应用，对慢乙肝患者 HBeAg 转阴等有较好的作用。Yokosuka等对 29 例 HBeAg 阳性的慢性肝炎患者分 3 组治疗，第 1 组 9 例先用强的松龙，每日40mg，连用 4 周，隔 12 周继用 Ara-A，剂量为每日 510mg/kg 静注，持续 48周。治后 HBeAg 转阴者 6 例(67%)，DNA 多聚酶活性消失者 7 例(78%)。第 2 组 10 例单用阿糖腺苷，剂量为每日 510mg/kg，48 周为 1 疗程，治后 HBeAg 转阴者 1 例(10%)，DNA 多聚酶活性消失者 6 例(60%)。第 3 组 10 例为对照(未用激素或 Ara-A)，HBeAg 转阴者 2 例(20%)，DNA 多聚酶活性消失者 2 例(20%)。近年来文献报道激素与重组 干扰素(基因工程制备的干扰素)先后治疗慢乙肝患者能提高疗效。药物使用方法为：先予强的松龙治疗 4 周(40mg/d×14 天，继以 20 mg/d×14 天)，然后撤除强的松龙，间歇 1 周后再予 INTRON-A 治疗。剂量为 2.5×1065×106IU，每日肌注 1 次，连续 2 周，第 3 周开始，同一剂量 1 周 3 次，共 14 周。药物副作用有发热、全身酸痛、白细胞减低等，停药后即消失。5.35.3 干扰素与干扰素诱导剂联合应用干扰素与干扰素诱导剂联合应用干扰素诱导剂-聚肌胞对清除 HBeAg 和降低 DNA 多聚酶活性似有一定疗效。本品与Ara-A 联合治疗慢乙肝患者可巩固疗效，应用 Ara-A 周疗法之后，给予聚肌胞，隔日肌注4mg，连续 3 个月，与对照组相比，HBeAg、HBV-DNA 和 DNA 多聚酶阴转率有明显差异
