对慢性乙肝防治新思考

对慢性乙型肝炎防治的 新思考S基因变异可导致隐匿性HBV感染 (occult HBV infection) 基因型与干扰素治疗的应答率有关：（A高于D，B高于C，A和D又高于B和C） 基因型是否影响核苷 (酸) 类似物的疗效尚未确定 以一个优势株为主的相关突变株病毒群 我国一般人群的HBsAg阳性率为9.09%接种与未接种乙型肝炎疫苗分别为4.51%和9.51% HBV的传播途径HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播 由于对献血员实施严格的HBsAg筛查经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生 母婴传播的主要方式：围生 (产) 期传播 经皮肤黏膜传播主要发生于：使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术，以及静脉内滥用毒品等 其他：如修足、纹身、扎耳环孔医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 与HBV阳性者性接触：特别是有多个性伴侣者其感染HBV的危险性明显增高 HBV的传播途径日常工作或生活接触一般不会传染HBV无血液暴露的接触，如：同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)握手、拥抱同住一宿舍同一餐厅用餐共用厕所等经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播：未被证实 乙型肝炎疫苗预防 我国于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理 （新生儿，免费） 接种对象：主要是新生儿其次为婴幼儿和高危人群 全程接种：共3针，按照0、1、6个月程序，新生儿接种越早越好（出生后24 h内） 母婴传播阻断：乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)联合加强的乙肝疫苗 意外暴露HBV后预防 血清学检测应立即检测HBsAg、抗-HBs、ALT等并在3和6个月内复查对HBV患者和携带者的管理 对急性或慢性乙型肝炎患者可根据其病情确定是否住院或在家治疗 患者用过的医疗器械及用具应严格消毒尤其应加强对带血污染物的消毒处理 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 除不能献血和国家法律规定不能从事的特殊职业 (如服兵役等) 外可照常生活、学习和工作，但要加强随访 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低主要取决于血液中HBV DNA水平而与血清ALT、AST或胆红素水平无关 反映肝细胞损伤指标：ALT，AST肝脏严重损害指标：TB：与肝细胞坏死程度有关 PT及PTA：判断疾病进展及预后有较大价值 胆碱酯酶：反映肝脏合成功能血清白蛋白及白球比值：反映肝脏合成功能AFP：明显升高往往提示HCC（需综合分析）生化学检查 HBV感染的诊断 血清学检测：HBVm: HBV血清学标志(两对半） 血清病毒学检测：HBV DNA定性和定量检测 HBV基因分型 HBV 耐药突变株检测 组织病毒学检测：HBsAgHBcAgHBV DNA 乙肝两对半及其意义 感染（过）与否？ 病毒存在与否？ 病毒存在状况？有无传染性？（与HBV DNA结合） 有无免疫力？HBsAg Anti-HBsHBeAg Anti-HBeAnti-HBc HBV DNA定性和定量检测反映病毒复制情况或水平慢性HBV 感染的诊断血清HBV DNA及其水平的监测抗病毒疗效判断 肝细胞变性、坏死，伴不同程度的炎细胞侵润和肝细胞再生变性：Ballooning degeneration（气球样变性）Eosinophilic degeneration（嗜酸样变性）坏死：typical hepatitis - spotty and focal necrosis（点状坏死和灶性坏死）severe hepatitis - piecemeal necrosis（碎屑性坏死，PN）bridging necrosis( cirrhosis)（桥形坏死，BN）fulminant hepatitis-multi-lobular necrosismassive necrosis 肝炎的典型病理改变慢性肝炎的分级分期标准炎症活动度（G）纤维化程度（S）G汇管区及 周围小叶内S纤维化程度0无炎症无炎症0无1汇管区炎 症变性及少数点，灶状 坏死灶1汇管区纤维化扩大，局限 窦周及小叶内纤维化 2轻度PN变性，点、灶状坏死 或嗜酸小体2汇管区周围纤维化，纤维 间隔形成，小叶结构保留 3中度PN变性、融合坏死或见 BN3纤维间隔伴小叶结构紊乱 ，无肝硬化 4重度PNBN范围广，累及多个 小叶（多小叶坏死）4早期肝硬化根据炎症活动度及纤维化程度分别分为14级（Grade，G）和14期（Stage，S） 目前国际上常用Knodell HAI 评分系统亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等评分系统或半定量计分方案了解肝脏炎症坏死和纤维化程度，以及评价药物疗效 肝细胞变性、坏死，伴不同程度的炎细胞侵润和肝细胞再生变性：Ballooning degeneration（气球样变性）Eosinophilic degeneration（嗜酸样变性）坏死：typical hepatitis - spotty and focal necrosis（点状坏死和灶性坏死）severe hepatitis - piecemeal necrosis（碎屑性坏死，PN）bridging necrosis( cirrhosis)（桥形坏死，BN）fulminant hepatitis-multi-lobular necrosismassive necrosis 肝炎的典型病理改变慢性肝炎的分级分期标准炎症活动度（G）纤维化程度（S）G汇管区及 周围小叶内S纤维化程度0无炎症无炎症0无1汇管区炎 症变性及少数点，灶状 坏死灶1汇管区纤维化扩大，局限 窦周及小叶内纤维化 2轻度PN变性，点、灶状坏死 或嗜酸小体2汇管区周围纤维化，纤维 间隔形成，小叶结构保留 3中度PN变性、融合坏死或见 BN3纤维间隔伴小叶结构紊乱 ，无肝硬化 4重度PNBN范围广，累及多个 小叶（多小叶坏死）4早期肝硬化根据炎症活动度及纤维化程度分别分为14级（Grade，G）和14期（Stage，S） 目前国际上常用Knodell HAI 评分系统亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等评分系统或半定量计分方案了解肝脏炎症坏死和纤维化程度，以及评价药物疗效 慢性病毒性肝炎目前无特效的治疗药物 应根据病人具体情况采用一般治疗与药物治疗相结合的 综合性治疗方案慢性肝炎的治疗历经：休息营养疗法（20世纪60年代）保肝护肝治疗（70年代）免疫调节治疗（80年代）抑制炎症治疗（90年代初）抗病毒治疗（90年代末） 慢性肝炎的治疗原则治疗的总体目标最大限度地长期抑制或消除HBV或HCV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生改善生活质量和延长存活时间慢性肝炎的药物治疗 抗病毒治疗免疫调节治疗抗炎保肝治疗抗纤维化治疗对症治疗 抗病毒治疗是关键 只要有适应证且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗 慢性肝炎的药物治疗 乙肝病人治疗的规范化急性肝炎肝纤维化肝 硬 化失代偿性肝硬化原发性肝细胞癌慢性肝炎抗病毒 抑制炎症抗纤维化人工肝肝移植抗病毒一般适应证：(1) HBV DNA 105 拷贝/m l (HBeAg阴性者为 104 拷贝/ml) (2) ALT 2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应10×ULN，血TB应<2×ULN (3) ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4或G2炎症坏死 有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗 对达不到上述治疗标准者应监测病情变化 如持续HBV DNA阳性且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高 也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常慢性乙肝的抗病毒治疗干 扰 素：普通IFN PegIFN 核苷类似物：拉米夫定阿德福韦韦恩替卡韦韦胸腺肽和其他免疫调节剂传统中药和其它草药干扰素和核苷类似物是目前公认较有效的抗HBV药物抗病毒治疗单项应答病毒学应答 (virological response) 血清学应答 (serological response) 生化学应答 (biochemical response) 组织学应答 (histological response)抗病毒治疗应答联合应答 (combined response)完全应答 (complete response, CR) 部分应答 (partial response, PR) 无应答 (non- response, NR)时间顺序应答初始或早期应答 (initial or early response) 治疗结束时应答 (end-of-treatment response)持久应答 (sustained response)维持应答 (maintained response) 反弹 (breakthrough) 复发 (relapse)1. 对慢性HBV携带者，如肝组织学G2者，需抗病毒治疗如肝炎病变不明显或不愿做肝，建议暂不治疗2. 对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗3.上述两类携带者均应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦ALT2×ULN，可开始治疗 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者1.对于HBV DNA 定量1105拷贝/ml，ALT水平210×ULN者，或ALT<2×ULN但肝穿刺检查显示G2病变者，应开始抗病毒治疗2.对HBV DNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未阴转，且ALT异常，则应抗病毒治疗 (III) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者普通IFN ：5 MU ，Tiw or Qd，皮下或肌肉内注射一般疗程为6个月 ，如有应答亦可延长疗程至1年或更长如治疗6个月无应答者，可改用其他抗病毒药物应注意剂量及疗程的个体化 PegIFN -2a ：180 g，Qw，皮下注射，疗程1年 剂量应根据患者耐受性等因素决定 拉 米 夫 定: 100 mg，Qd, 口服（有效抑制病毒复制）疗程至少1年以上（疗程长，耐药问题，反跳问题停药指标：完全应答（HBeAg血清学转换）经监测2次 (每次至少间隔6个月)仍保持不变者停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标 阿德福韦酯 ：10 mg，Qd，口服。疗程可参照拉米夫定 恩 替 卡 韦： 0.5mg (对拉米夫定耐药患者为1mg)，Qd，口服疗程可参照拉米夫定 HBeAg阳性慢性乙肝的抗病毒治疗此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1年 因需要较长期治疗最好选用IFN 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷类似物普通IFN ： 5 MU ，Tiw or Qd，皮下或肌肉内注射，疗程至少1年 PegIFN -2a :180 g，Qw，皮下注射，疗程至少1年阿德福韦酯 ：10 mg，Qd，口服。疗程至少1年监测3次 (间隔6个月) HBV DNA（）和ALT正常可停药 拉 米 夫 定: 100 mg，Qd, 口服，疗程至少1年，治疗终点同阿德福韦酯恩 替 卡 韦： 0.5mg (对拉米夫定耐药患者为1mg)，Qd，口服疗程可参照阿德福韦酯HBeAg阴性慢性乙肝的抗病毒治疗治疗指征为HBV DNA 105 (104 )拷贝/ml ，ALT正常或升高 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生拉 米 夫 定：100 mg，每日1次口服无固定疗程，需长期应用 阿德福韦酯：10 mg，每日1次口服无固定疗程，需长期应用 干 扰 素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能应十分慎重如认为有必要，宜从小剂量开始代偿期乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗治疗指征: 为HBV DNA阳性，ALT正常或升高 治疗目标: 通过抑制病毒复制，改善肝功能以延缓或减少肝移植的需求特