胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断与治疗

胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断与治疗江苏省肿瘤医院肿瘤内科 郭仁宏神经内分泌肿瘤概述o定义:神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine s，NET）定义为产生多肽激 素，具有共同神经内分泌标记的肿瘤o所有NET都有恶性潜能o分类：根据起源部位：前肠NETs中肠NTEs后肠NETs根据有无激素分泌过多产生相关症状：功能性NETs无功能性NETs中肠 空肠 回肠 阑尾 升结肠前肠 呼吸道 胸腺 胃 胆囊 十二指 肠 胰腺后肠 横结肠 降结肠 直肠神经内分泌肿瘤发病部位o胃肠道:75% o胃(10%)，胰腺(10%)o小肠(30%)o直肠(20%)o阑尾(20%)o结肠(1.5cm时往往诊断时已伴有远处转移n即使已有远处转移，若技术条件允许，还是应当按照肿 瘤外科手术原则予以切除n争取保留足够的肠管及回盲瓣，尤其是对于伴有类癌综 合征的患者n因大部分此类患者可能终生伴有胆汁淤积，胆囊切除术 是可取的各部位局限期NETs手术原则o胃nI和II型胃NETs通常表现为惰性，故肿瘤直径小于2cm （最大为6cm）应由内镜切除，并予以术后随访。n肿瘤直径大于2cm、复发肿瘤或6个以上息肉，建议进 行手术切除。n具有慢性萎缩性胃炎病理背景的I型胃NETs，应予以胃 窦切除术以减少胃泌素分泌。n孤立的、散发III型胃NETs常常需要胃大部切除术及淋 巴结清扫术。各部位局限期NETs手术原则o远端结肠和直肠n肿瘤体积较小（12cm）且局限于黏膜或黏膜下层（ T1）的情况下可以采用内窥镜下切除n经肛门切除术通常用于广基底或中等大小（12cm）局 限于黏膜下(T1)远端直肠肿瘤n肿瘤体积较小、侵及固有肌层（T2）、EUS排除了淋巴 结转移也考虑使用经肛门切除术n肿瘤大于2cm、肿瘤侵犯固有肌层或区域淋巴结阳性的 肿瘤处理办法通常与直肠腺癌相似，根据距肛缘的距离 来原则经典的直肠低位前切除术（LAR）或经腹会阴联 合切除术(APR) 各部位局限期NETs手术原则o胰腺n对于功能性的胰腺NETs，除了伴有ZES或小NF-PNETs （20%生物治疗 生长抑素类 似物（ SMS） -干扰素 联合治疗 SMS +- 干扰素 SMS + 依 维莫司 SMS + 贝 伐单抗化疗 STZ + 5- Fu/Dox STZ + Radoo1 替莫唑胺+ 卡 培他滨 SMS控制症 状化疗 顺铂+ 足叶乙 甙 替莫唑胺+ 卡 培他滨+ 贝伐 单抗 SMS控制症 状靶向放疗 Lu277 DOTA-奥曲肽， Y90DOTATOC 试验方案GEP-NETs的化疗o细胞毒性药物治疗对低增殖（Ki 67<10%）的GEP-NETs 肿 瘤的治疗价值有限，如典型的中肠来源类癌（缓解率约10- 15%），但是化疗是恶性胰腺内分泌肿瘤的标准治疗（缓解率 约30-50%）。o目前常用的化疗药物有下列药物：链脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（缓解率约30%），替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%）。分化差的肿瘤（WHO分级3级）最常用顺铂/奥沙利铂加足叶 乙甙（缓解率约40-60%），通常缓解期较短！o1982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORR，被 FDA批准用于神经内分泌肿瘤的化疗，未在中国上市。o之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤。GEP-NETs的生物治疗o生物治疗，如生长抑素类似物和-干扰素已经被证实可以有效 控制由于激素产生和释放引起的相关临床综合征（类癌综合征 ，VIP瘤和胰高血糖素综合征）。o这类药物用于无功能性肿瘤仍有争议，但是最近的一项研究提 示，生长抑素类似物对功能性和无功能性肿瘤均有抗增殖效应 （PROMID研究）。o对生长抑素类似物和-干扰素其中一个药物耐药的患者，应用 生长抑素类似物联合-干扰素依然有效。此外，-干扰素可以 上调生长抑素2型受体的数量。生长抑素类似物及症状控制有效率 o症状控制，% 7090 o生化指标控制，% 3575 o肿瘤客观缓解率，% 5 奥曲肽2 ×50 to 3 ×500 g s.c.，每天 至疾病 或症状 o 剂量 长效奥曲肽20, or 30 mg i.m.，每月 进展或 不能耐受兰瑞肽, 60120 mg s.c.， 每月PROMID研究结果：长效奥曲肽vs. 安慰剂o样本量小（n=85）o研究达到主要研究终点：提高至疾病进展时间（ 14.3m vs. 6.0m ）o研究未达到次要研究终点：总生存期，症状控制率 ，生化指标缓解率，生活质量o对肝脏肿瘤负荷较低及原发部位肿瘤可切除患者疗 效较好o对功能性及无功能性NETs的疗效无明显差异o作者推荐长效奥曲肽用于初治的肝脏肿瘤负荷较低 的分化良好的转移性中肠来源神经内分泌肿瘤患者Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564663干扰素- o作用抗肿瘤增殖 2: 113 125.分子靶向治疗o抗血管形成药物（索坦，贝伐单抗）和m-TOR抑 制剂（依维莫司）已经应用于GEP-NETs治疗，客 观缓解率约10- 20%。o2010年12月2日欧盟批准索坦，用于治疗不可切 除或转移的，分化良好，疾病进展的胰腺神经内分 泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumors, pNET）o目前菲律宾，韩国，哥伦比亚等国已批准索坦用于 类似适应症。Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7 mTOR抑制剂:依维莫司（everolomus ）Yao J，et al. J Clin Oncol,2010,28:6976.Pavel M, et al. ESMO 2010,Abstract LBA- 8.Yao JC, et al. ESMO 2010,Abstract LBA-9.RADIANT-2：结论oRADIANT-2 是针对晚期NET患者最大的III期随 机、双盲、安慰剂对照研究。依维莫司+奥曲肽对 比安慰剂奥曲肽，疾病进展延迟了5.1个月。o随访31个月，依维莫司+奥曲肽治疗晚期NET患者 的安全性良好。o本研究结果支持依维莫司+奥曲肽能够使具有内分 泌症状(潮红和/或腹泻)的进展性晚期NET患者获 益。James C. Yao, et al. 2011ASCO abstr 4011RADIANT-3：结论oRADIANT-3 是针对晚期NET患者最大的III期随 机、双盲、安慰剂对照研究。依维莫司PFS取得显 著的统计学差异和临床获益(提高6.4月)。o不管生物学标记物基线水平如何，依维莫司的治疗 均可改善NET患者的PFS。o本研究结果支持依维莫司用于进展的低或中分级 NET的标准治疗。H. Lee et al. 2011 ASCO abstr 4009 RADIANT-2研究多变量分析 (摘要编号4014) James C. Yao, et al. 2012ASCO abstr 4014RAMSETE研究 Pavel (2012ASCO-摘要编号4122) o研究目的o旨在评价依维莫司单药治疗晚期无症状非胰腺NET患者的安全性 38%), 腹泻 (n=20; 27%), 粘膜炎(n=18; 25%), 23%)。27 (37%) 共1417例新发病例被纳入 778 (58.1%) 例为GEP-NET; 660/778 (85%)例分化良好, 72 (9%) 例为低分化， 422 (54.2%) 例为G1, 220 (28%) 例为G2, 104 (13.5%)例为 G3, & 32 (4.1%)例 未分级n确认为G3的患者中, 72 (69%)例为低分化，21 (20%) 例为分化良好 (平均Ki67指数为 35%, 范围介于25%-60%之间), & 11 (10.5%)例为类腺癌o结论o分级& 分化总体一致n很大一部分G3 NET都分化良好因而无法根据WHO2010进行分类。将来的分类中应该包含 该类肿瘤，以便帮助临床医生确定是否应该按照NET G1/G2或NEC G3来治疗靶向放疗- 肽受体放射性核素治疗（ PRRT）o生长抑素受体显像技术呈高摄取的患者可以 选择应用多肽受体靶向放射治疗。仍需通过 进一步的随机临床试验确定PRRT的确切作 用，通常PRRT用于二线治疗。类癌综合征的处理o表现：n皮肤潮红、腹泻、糙皮病o病因：n类癌肿瘤产生的激素、术后短肠综合症、由于胰腺外分泌功能 不全引起的脂肪泻以及烟酸缺乏o治疗：n长效生长抑素类似物，增加剂量，缩短注射间隔时间，或增加 短效剂n非特异性止泻药、减瘤术或使用干扰素(IFN)n胆汁酸拮抗剂如考来烯胺（消胆胺）或考来替泊（降胆宁）n胰酶n补充烟酸或烟酰胺针对肝转移灶的治疗oNETs患者最常见的死亡原因：肝转移o治疗方案：肝叶切除、不规则的转移瘤切除 术、术中射频消融或冷冻治疗或联合多种治 疗方法o影像引导技术下肝脏介入减瘤术：射频、冷 冻和微波消融o栓塞、栓塞化疗、放射性微球栓塞术和经皮 肝脏灌注GEP-NETs的预后o患者5年生存率降低的危险因素：o年龄增加危险比（HR）为1.05o未婚（HR=1.41）o肿瘤原发是位于胃（与原发部位为直肠者相比，位于胃的HR为 2.26，位于十二指肠的HR为1.70，位于小肠的HR为1.85， 位于结肠的HR为HR=1.83）o肿瘤分期晚（与未发生转移的相比，局部转移的HR为1.15， 远处转移的HR为2.38，无法进行分期的HR为1.67）o早年间诊断（与在1995-1999年期间诊断的相比，诊断于 2000-2004年期间的HR为0.70，诊断于2005-2009年期间 的HR为0.43）NET患者生存率降低主要与年龄增加、未婚 、肿瘤的原发部位、晚期肿瘤及诊断的年份 较早有关。相对于其他部位的NET，直肠 NET患者的生存期较长。你重视NET了吗？左图2010 年11 月10 日被定为第1 届神经内分泌肿瘤全球年度宣传日，以此增进全球对该疾病 的认知度。