肾癌骨转移诊疗专家共识

肾癌骨转移临床诊疗专家共识陈志强v 肾细胞癌（RCC）是起源于肾小管和集合 小管上皮系统的恶性肿瘤，简称肾癌，占肾 脏恶性肿瘤的80-90%。我国肾癌的的发病率 和死亡率呈逐年上升趋势，近几年增加明显 。与20世纪80年代相比，目前早期肾癌发现 比例升高，晚期肾癌比例下降，其中无症状 肾癌的比例从8%上升至33%。除肺转移癌以外 ，骨骼是肾癌第二常见的转移部位，临床研 究结果显示，在肾癌所有的转移部位中，骨 转移占20%-25%。 v而在肾癌死亡者尸检中发现，骨转移率为 40%，早期肾癌患者手术后，也仍有20%- 30%的患者发生转移。骨转移可导致骨相关 事件（SREs），严重影响患者的生活质量。 肾癌患者骨转移后发生SREs的几率（74%） 高于乳腺癌（64%），骨髓瘤（51%）和前 列腺癌（44%）。肾癌患者发生SREs中，高 钙血症占3%-17%，病理性骨折占30%-40% 。 肾癌骨转移的临床表现v肾癌骨转移常发生在中轴骨，其中71%为溶 骨性病变，18%为成骨性病变，11%为混合 性病变。常见的骨转移部位分别为盆骨（ 48%）、肋骨（48%）、椎骨（42%）和四 肢长骨的末端（40%）等。 v肾癌骨转移常表现为多发骨转移，而孤立的 骨转移少见，仅占1.4%-2.5%。肾癌骨转移 患者中，35%-73%的患者有肌肉或骨疼痛症 状，31%-78%的患者伴有其他脏器转移症状 。 肾癌骨转移的诊断方法肾癌骨转移的高危因素： v初诊的肾癌患者具有以下任何一项指标均可 视为骨转移的高危人群，须进行骨转移的相 关检查。v （1）肌肉或骨痛症状；（2）碱性磷酸酶升 高；（3）患者体能状态评分>0；（4）肿瘤 临床分期期。 诊断方法： v对放射性核素骨显像检查（ECT）发现放射 性浓聚或稀疏病灶区进行X线、MRI和CT检 查，以帮助临床诊断骨转移，同时评价病理 性骨折风险。当骨病变破坏超过50%的骨皮 质，则易发生病理性骨折。肾癌患者应常规 进行血常规、肝肾功能、碱性磷酸酶、血钙 等检查，伴有高钙血症的肾癌患者也常规进 行放射性核素骨显像检查。肾癌骨转移的治疗v肾癌骨转移应进行以内科为主的综合治疗。 切除肾脏原发灶可提高干扰素-和白细胞介 素-2治疗转移性肾癌的疗效。对肾癌伴发或 肾原发病灶切除术后出现的孤立性骨转移瘤 ，如患者体能状态良好、转移性肾癌预后危 险因素评分低，可选择外科手术治疗，也可 根据患者的身体状况与肾脏手术同时进行或 分期进行。 v对肾癌骨转移发生病理性骨折或伴承重骨有 骨折风险的患者，如患者体能状态良好应首 选外科手术治疗。 v既往转移性肾癌以高剂量IL-2、IFN-、吉西 他滨、卡培他滨、氟尿嘧啶脱氧核糖核苷、5 -氟尿嘧啶（5-Fu）为一线治疗方案，阿霉素 仅用于癌组织中有肉瘤样分化的肾非透明细 胞癌患者的一线治疗。 v2006年起，NCCN、EAU将分子靶向治疗药 物（索拉菲尼、舒尼替尼、替西罗莫司、贝 伐单抗联合IFN-）作为转移性肾癌的一、二 线治疗用药。 内科治疗： 1、分子靶向治疗： v 索拉非尼：推荐用量400mg，每日2次， 至少2个月;常见副作用包括：手足皮肤反应、腹泻、 高血压、白细胞减少和高尿酸血症。v 舒尼替尼：治疗转移性肾透明细胞癌的有 效率为24.8%，明显优于IFN-。 1、分子靶向治疗v替西罗莫司，治疗预后差的晚期患者，有效率为9%， 疾病控制率为49%，较IFN-组能明显延长患 者的总生存时间。v贝伐单抗联合IFN-，治疗晚期肾透明细胞癌，有效率为30.6% ，与IFN-单药组比较，显著延长了总生存时 间。 2、细胞因子治疗 vIL-2，v 可作为转移性透明细胞癌的一线治疗用药 ，推荐剂量为1800万IU/天，皮下注射，5d/ 周，共5-8周。 2、细胞因子治疗vIFN-，v 对低、中危险因素的转移性肾透明细胞癌 患者的一线治疗方案，推荐治疗剂量为900万 IU/次，肌肉注射或皮下注射，3次/周，12周 为1个疗程。也可采用阶梯式递增方案，第1 周300万IU/次，第2周600万IU/次，第3周以 后900万IU/次。IFN-治疗转移性肾癌的有效 率为15%，中位生存时间为8.5-13个月。3、化疗： 化疗主要作为转移性非透明细胞患者的一线治 疗方案，治疗mRCC的主要化疗药物有吉西他 滨、卡培他滨、氟尿嘧啶和顺铂。吉西他滨联 合氟尿嘧啶或卡培他滨主要用于以透明细胞为 主型的mRCC；吉西他滨联合顺铂主要用于以 非透明细胞为主型的mRCC；如果肿瘤组织中 含有肉瘤样分化成分，化疗方案中可以联合阿 霉素。化疗有效率约在10-15%。化疗联合IFN- 或IL-2也未显示出优势。 4、双膦酸盐类药物治疗： v双膦酸盐类药物可以治疗高钙血症，缓解骨 痛，唑来膦酸可有效预防或延缓肾癌骨转移 引起的SREs。推荐使用双膦酸盐药物包括帕 米膦酸二钠和唑来膦酸等，但唑来膦酸的疗 效优于帕米膦酸二钠。 外科治疗v肾癌骨转移多为溶骨性，易引起病理性骨折 或脊髓压迫等并发症。骨转移最有效的治疗 方法就是应用手术方法切除转移灶。对可切 除的原发病灶或已被切除原发病灶伴单一骨 转移病变（不合并其他转移病灶）的患者， 应进行积极的外科治疗。骨转移伴承重骨有 骨折风险的患者应进行预防性内固定，避免 骨折的出现。 v已出现病理性骨折或脊髓压迫症状，符合下 列3个条件者应首先选择骨科手术治疗：1、 预计患者生存期>3个月，2、患者体能状态良 好，3、手术后能改善患者生活质量，有助于 接受放化疗和护理。 v针对骨转移的外科手术多为姑息性治疗，主 要用于治疗和预防病理性骨折、缓解脊髓压 迫、可缓解症状，避免神经损伤和截瘫，保 存或恢复肢体功能和膀胱功能等，达到提高 患者生活质量的目的。手术切除孤立骨转移 病灶可能延长部分患者的生存期。 局部放疗v体外照射放疗主要治疗单发骨转移和多发骨 转移疼痛明显部位，主要目的是缓解骨痛， 恢复功能，防止局部病变的进一步发展导致 病理性骨折和脊髓压迫。目前研究显示，局 部放疗是肾癌骨转移局部止痛治疗的有效方 法，可使70%的患者疼痛缓解。药物止痛治疗v药物止痛是缓解肾癌骨转移疼痛的主要方法 之一。止痛药物的治疗应遵循世界卫生组织 癌症治疗基本原则，止痛药物可与双膦酸盐 类药物或放疗等方法联合，以最大限度缓解 肾癌骨转移患者的疼痛。v肾癌常见病理类型v 透明细胞癌71.9%，颗粒细胞癌18.1%， 混合性腺癌，5.3%，乳头状腺癌2.5%，集合 管癌 1.4%，肉瘤样肾癌。v骨相关事件(SRE)v肿瘤发生骨转移后会导致疼痛、病理性骨折 、脊髓压迫、恶性高钙血症等并发症及骨骼 放射治疗（姑息性止痛，治疗或预防病理性 骨折和脊髓受压）等，称为骨相关事件 (SRE)。v溶骨性骨破坏：正常人的骨骼存在成骨细胞 和破骨细胞,正常存在平衡,成骨细胞增长,骨 骼生长,破骨细胞活跃,骨骼就会被破坏,所谓 溶骨性骨破坏,就是破骨细胞活跃,破坏骨的正 常结构,导致骨溶解.血钙升高。体力状况ECOG评分标准 （5分法） 级别 体 力 状 态 0 活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。 1 能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室 工作，但不 能从 事较重的体力活动。 2 能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少 于一半时间可以起床活动。 3 生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。 4 卧床不起，生活不能自理。 5 死亡 肾癌临床分期v期、肿瘤位于肾包膜内。v期、肿瘤侵入肾周围脂肪，但仍局限于肾 周围筋膜内。v期、分为a，b和c期：a期、肿瘤 侵犯肾静脉或下腔静脉;b期、区域性淋巴 结受累;c期、同时累及肾静脉、下腔静脉 、淋巴结。 v期又分为a和b期：a期肿瘤侵犯除肾 上腺外的邻近器官;b期、肿瘤远处转移。 v靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经 明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内 部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段 ），来设计相应的治疗药物，药物进入体内 会特异地选择致癌位点来相结合发生作用， 使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周 围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被 称为“生物导弹”。vHFSR是指影响到手和（或）脚部皮肤的一 系列症状的组合：麻木感，麻刺感；敏感性 增加；烧灼感；红斑；肿胀；受压部位皮肤 变硬或起茧；起庖；发干和（或）皲裂；脱 屑和（或）皮肤剥脱。根据CTC-AE 3.0版， HFSR的严重程度可分为：I度：轻微的皮肤 改变或皮炎（如红斑），无疼痛；度：皮 肤改变（如剥脱、水泡、出血、水肿）或疼 痛，不影响功能。度：溃疡性皮炎或皮肤 改变伴疼痛，影响功能。 v唑来膦酸是第三代双磷酸盐药物，能特异性 地作用于骨的二磷酸化合物抑制因破骨活性 增加而导致的骨吸收，而且唑来膦酸与血细 胞没有亲和性，与血浆蛋白的结合性也较低 （大约为22%），唑来膦酸对骨组织的靶向 作用成为了临床治疗骨转移瘤，降低骨转移 相关事件的重要药物。